外周軀體感覺神經元與孤獨癥譜系障礙關系研究進展

莊婉玉，洪 鈺，林 棟，黃龍生*

1福建省婦幼保健院，福建 福州 350001；2福建中醫藥大學針灸學院，福建 福州 350122

孤獨癥譜系障礙（autismspectrumdisorder，ASD）是一種具有臨床多樣性、病原學異質性且常并發多種其他疾病的復雜神經發育障礙性疾病。自1943年Leo Kanner首次報道兒童孤獨癥以來，有關孤獨癥及其相關功能障礙的診斷標準一直在不斷修訂完善。根據美國精神醫學學會最新發布的《精神障礙診斷與統計手冊》第5版（diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅴ，DSM-Ⅴ）的定義，ASD以社會和/或交流障礙、狹隘興趣和重復刻板行為這兩大核心癥狀為主要診斷依據。值得注意的是，相較前幾版DSM，DSM-Ⅴ將感知覺異常（包括感覺過敏和感覺遲鈍）和特別癡迷某些感覺刺激加入到刻板行為類別中，成為ASD診斷標準之一。由此可見，軀體感覺異常在ASD中普遍存在，也得到越來越多的重視。

根據2018年美國疾病控制和預防中心研究顯示，美國8歲以下兒童ASD患病率由2014年1/68上升到1/59［1］，給患兒、家庭和社會造成沉重負擔。ASD發病率在全球呈逐年上升趨勢，已成為全球關注的公共衛生問題。關于ASD的病因、發病機制及干預治療等也成為了臨床和基礎研究的熱點，但迄今為止，對ASD的研究絕大部分集中在高級中樞神經系統，較少關注外周神經系統和初級中樞神經系統對ASD表型的影響。隨著對ASD疾病研究的不斷加深，越來越多的證據表明，外周軀體感覺神經元功能障礙與ASD的社交行為異常及焦慮情緒等表現存在密切相關性［2］。

1 軀體感覺神經元功能與人體生長發育的關系

1.1 軀體感覺信息在脊髓內的編碼和轉化

人體通過皮膚接收外界各種刺激信號，經過神經系統的轉換、傳遞等抵達大腦皮層，進而產生各種不同感知。在體感知覺的產生過程中，首先需要激活初級感覺神經元，初級感覺神經元屬于假單極神經元，其胞體位于脊髓背根神經節（dorsal root ganglia，DRG）和顱感覺神經節內。該神經元具有一個外周軸突分支支配皮膚和另一個分支支配脊髓背角并在脊髓灰質的二級神經元上形成突觸。根據神經元所傳遞的皮膚信號特點，將其分為2種，一種是對疼痛信號敏感，優先對有害的機械、溫度或化學刺激作出反應的高閾值機械感受器（highthreshold mechanoreceptors，HTMR）；另一種是主要對無害的輕觸覺刺激有反應的低閾值機械感受器（low-threshold mechanoreceptors，LTMR）。初級傳入纖維根據其髓鞘厚度及傳導速度可大致分為厚的有髓快傳導Aβ纖維、薄的有髓快傳導Aδ纖維和無髓慢傳導C纖維。根據LTMR的功能特性及對特定類型輕觸覺刺激的反應性等特點，進一步分為Aβ-LTMR、Aδ-LTMR和C-LTMR，不同的LTMR介導了對物體形狀、紋理、皮膚撫摸、皮膚壓痕、毛發移動和振動的感知［3］。LTMR產生的沖動在脊髓背角中集合，并在脊髓背角的機械感覺柱中被整合、定向、排列、編碼和轉化，這是體感知覺在神經系統的初級處理，是機體擁有感知觸覺能力的基礎。

隨著分子生物學和遺傳相關研究技術的進步，對脊髓在軀體感覺形成中的作用有了更深認識。機體體感系統主要通過廣泛的觸覺刺激獲得對物體識別、紋理辨別和精細運動控制的能力，觸覺信息的傳遞通過從皮膚發出的LTMR活動集合向脊髓和腦干中心投射，LTMRs匯聚在脊髓深背角內，與LTMR-接受區（LTMR-recipient zone，LTMR-RZ）中間神經元形成突觸。研究發現，LTMR-RZ內有7種興奮性和4種抑制性中間神經元亞型，表現出神經元高度多樣性，LTMR-RZ的這些感覺中間神經元接受多個LTMR輸入以及LTMR內其他深背角神經元和皮質脊髓神經元的突觸輸入［4-5］。因此，LTMR-RZ作為一個軀體感覺處理區域，并不是單純的傳遞信息，而是參與編碼和整合多種觸摸模式，并在脊髓上感覺運動中樞的下行信號中發揮重要作用，它具有與視網膜相媲美的神經元復雜性，并具有形成觸覺知覺基礎的上行觸摸通路活動模式及功能。背角內抑制性中間神經元以γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）或甘氨酸為主要神經遞質，興奮性中間神經元以谷氨酸為主要神經遞質，神經遞質在處理外周軀體感覺信息中起關鍵作用［3］。因此，脊髓背角是軀體感覺信息整合和處理的起始部位，整合后的軀體感覺信息通過丘腦傳遞至初級軀體感覺皮層及其他各個腦區。總之，軀體感覺開始于外界對皮膚的刺激引起外周軀體感覺神經元的激活，將體感信息傳至脊髓背角后，脊髓背角作為軀體感覺初級中樞，通過一系列多樣化的脊髓中間神經元和投射神經元的處理、轉化和擴散后，將這些信息進一步傳遞到腦干、丘腦，并最終傳遞到初級體感皮層。

1.2 觸覺對生長發育至關重要

正常的觸覺反應是哺乳動物大腦和行為發育所必需的，人類早在子宮內發育8周就開始出現觸覺反應，它是人類早期發育的關鍵組成部分［6］。適當的感覺輸入對大腦發育至關重要，初級軀體感覺皮層、前額葉皮層、上丘、紋狀體等與某些對廣泛的情緒和社會行為有重要影響的區域密切聯系，在人體發育過程中軀體感覺反應的異常改變會對大腦功能和社會行為產生負面影響。研究表明，觸覺不僅能傳達刺激物的特征，而且可以傳達愉悅感，具有社交屬性，觸覺的敏銳度也會影響大腦辨識能力、身體的靈活度及情緒的好壞［7-9］。異常的軀體感覺對人體發育的不同階段均有影響，如嬰幼兒通過觸摸傳遞情感，當其觸覺系統沒有得到充分的刺激，使軀體感覺發育受損，會引起刻板行為增加以及社會行為和認知能力的缺陷［10-11］。因此，外界對機體豐富的觸覺刺激在人體生長發育中是必要的。

2 ASD患者的軀體感覺障礙

研究發現，超過90%ASD患者存在感覺異常，約60.9%ASD患者表現出觸覺敏感性異常，其中成年ASD患者對振動和熱痛刺激的敏感性增加［12-14］。ASD中軀體感覺異常與社會行為異常、焦慮情緒等常常是同時出現的。研究發現，ASD兒童的觸覺過度反應與社交障礙之間存在顯著相關性，患兒觸摸刺激的愉悅度評級與交流受損之間存在負相關［15］；RICHARDS等［16］發現增加大鼠幼崽的觸覺刺激能夠改善其認知，減輕焦慮樣行為。CASCIO［17］研究提出ASD幼兒缺乏觸覺輸入可能對其行為和發育產生深遠影響。李博霞等［18］研究發現，觸覺感知刺激能有效改善孤獨癥患兒的情緒與行為問題，單亞等［19］發現特殊教育結合觸覺、前庭、本體等感覺統合訓練可有效改善ASD患兒自閉程度、行為狀態，提高患兒的治療效果。這說明軀體感覺障礙在ASD中普遍存在，通過軀體感覺刺激后可改善ASD相關癥狀。軀體感覺異?？赡苷T發大腦發育異常，導致社會行為、認知功能和情緒的異常，從而影響ASD發?。?0-21］。

3 ASD軀體感覺障礙的主要影響因素

3.1 ASD軀體感覺障礙的遺傳影響因素

ASD是遺傳和多種環境因素共同作用的結果，其中遺傳因素對ASD發病的作用估計高達80%［22］。隨著全基因組連鎖、全基因組關聯、拷貝數變異篩查等研究技術的開展，越來越多與ASD相關基因被發現，其中有多個致病基因會影響軀體感覺通路的正常發育。

3.1.1 GABA A型受體亞基β3基因突變 GABA A型（GABAA）能系統是許多神經發育障礙性疾病中常見紊亂的關鍵通路，有研究發現ASD出現GABA能信號傳導缺陷［23-24］。GABAA受體亞基β3（GABAA receptor b3 subunit，Gabrb3）基因突變可導致ASD發生，同時伴有軀體感覺異常癥狀，主要表現為對觸覺刺激的超敏反應［25］。Gabrb3突變（Gabrb3+/-）ASD模型小鼠除了表現出ASD的相關核心癥狀以外，還伴有對熱和機械刺激過敏以及感覺運動損傷［26］。OREFICE等［27］研究發現含Gabrb3的GABAA受體主要位于脊髓背角Aβ-LTMR和Aδ-LTMR中樞末梢的突觸前區，是脊髓感覺輸入的主要調節受體，外周感覺神經元中Gabrb3的缺失會導致GABAA受體介導的脊髓輸入突觸前抑制顯著減少，導致進入中樞神經系統的感覺信息量增加，從而引起以軀體感覺過敏為主的軀體感覺異常。

3.1.2 甲基化CpG結合蛋白2基因功能缺失或突變

甲基化CpG結合蛋白2（methyl CpG binding protein 2，MeCP2）是一種豐富的染色質結構蛋白，在中樞神經系統神經元和GABA能中間神經元中高度表達，可調節突觸和神經可塑性，促進運動技能、認知和社會行為發育，MeCP2基因功能缺失或突變會出現社交障礙、重復刻板行為及感覺統合缺陷等ASD和Rett綜合征的相關表現［28］。OREFICE等［27］研究發現，雖然MeCP2缺陷會導致大腦及初級軀體感覺神經元中Gabrb3表達降低，但引起軀體感覺異常改變的主要機制是：由于脊髓和外周神經系統中的MeCP2突變使初級軀體感覺神經元突觸前末梢上含Gabrb3的GABAA受體減少，導致輸入中樞神經系統的突觸前抑制缺失，引起機械感覺神經元功能障礙，從而表現出輕觸覺、有害性冷熱刺激等軀體感覺的異常改變。Rett綜合征患兒普遍存在皮膚敏感性異常，SYMONS等［29］研究發現，Rett綜合征患者皮膚中表皮感覺神經纖維密度增加，形態異常，反映了DRG神經元異常，導致患者皮膚神經支配過度，引起外周軀體感覺障礙。

3.1.3 SHANK3基因突變 SHANK3基因所編碼的興奮性谷氨酸能突觸后致密體折疊蛋白可促進興奮性突觸形成和樹突棘發育，維持谷氨酸受體功能。SHANK3是SHANK家族中與ASD相關性較強的基因，2%ASD患者中發現了SHANK3基因突變。SHANK3基因對ASD的作用研究主要集中在大腦，但在外周軀體感覺神經中傷害性感受器神經元和脊髓背角的LTMR突觸前末梢也有SHANK3表達。瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）通道家族成員賦予了其對傷害感受器（a和C）廣泛的模式敏感性，其中最顯著的是在肽能傷害感受器中表達瞬時受體電位亞型V1（transient receptor potential subtype V1，TRPV1）的高閾值熱敏感性和對有害化學辣椒素的敏感性。研究發現，SHANK3基因在外周軀體感覺神經元中的缺失會導致傷害性感受神經元中TRPV1表達的減少，LTMR中的超極化激活環核苷酸門控通道（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN）功能缺陷，從而引起輕觸覺及疼痛等軀體感覺異常［30-31］。

3.1.4 Fmr1基因缺失 由于Fmr1基因的轉錄沉默使其編碼的脆性X智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein，FMRP）丟失而出現脆性X染色體（fragile X syndrome，FXS），這是ASD最常見的單基因病因。FXS突變除了社交障礙、重復刻板行為等ASD核心癥狀外，還出現熱痛敏感性降低引起的自傷行為、輕觸覺過敏等。ANTAR等［32］研究發現，FMRP在外周軀體感覺系統中定位于傷害性感受器神經元軸突以及脊髓背角內淺層神經元，FMRP通過對Ⅰ型代謝型谷氨酸受體（mGluR1/5）活化的調節作用影響突觸的可塑性。脊髓背角中mGluR1/5對中樞敏感化，尤其是對痛覺信息傳遞至關重要，Fmr1基因表達沉默使外周神經元缺乏對mGluR1/5刺激的敏化反應，從而引起疼痛敏感性改變和自傷行為等相關表型的出現［33-34］。此外，研究發現FXS的感覺異常與大腦皮層神經元網絡回路改變相關［35］，至于Fmr1缺失引起的感覺異常是否起源于外周并擴散到軀體感覺皮層，或者是同步發生，還有待進一步研究。

3.1.5 Cntnap2基因缺失 Cntnap2基因所編碼的接觸蛋白相關蛋白-2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）是軸突蛋白家族神經元黏附分子，CASPR2基因具有參與協調神經網絡活動、中間神經元發育和功能發揮、突觸組織活動以及發育大腦中神經元的遷移等重要作用。Cntnap2基因的破壞與ASD、精神分裂癥、智力殘疾、閱讀障礙和語言障礙等神經系統疾病發生密切相關［36］。Cntnap2基因在許多腦區均有表達，尤其是在所有感覺處理通路中高表達，并存在于所有初級感覺器官中［37］，CASPR2基因與電壓門控鉀通道Kv1形成電壓門控鉀通道復合物，通過調節Kv1通道定向聚集，影響DRG神經元興奮性。Cntnap2基因敲除小鼠除了表現ASD核心癥狀，還伴有熱痛敏感性增強等感覺異常表型。DAWES等［38］研究發現Cntnap2基因敲除小鼠Kv1通道不再聚集在有髓軸突近端，即鉀通道的錯誤定位，導致DRG神經元的興奮性增強，使初級傳入興奮性和隨后背角內的傷害性傳遞均增加，最終表現出對有害機械刺激、熱和致痛劑的疼痛相關超敏反應增強。

3.2 ASD軀體感覺障礙與環境影響因素

除了遺傳因素外，環境也是影響ASD的重要因素。圍產期感染、藥物、壓力、肥胖等不利因素會大大增加后代罹患ASD的風險。孕期感染導致的母體免疫激活（maternal immune activation，MIA）會引起胎兒患ASD的風險增加［39］。MIA動物的后代也表現出了ASD樣社會交往障礙、刻板重復的行為方式、興趣狹窄、焦慮等癥狀［40］。有研究發現，MIA小鼠在初級軀體感覺皮層的顆粒異常區表現出解剖和功能異常，并且有觸覺過度反應性的表型［41］，但其感覺異常是否與外周軀體感覺神經元功能障礙相關有待進一步研究。此外，研究表明，在子宮內暴露于丙戊酸（valproicacid，VPA）的嚙齒動物幼崽表現出了社交障礙、重復刻板行為等行為改變，同時伴有軀體感覺的異常［42］；BOLD等［43］發現VPA宮內給藥會導致小鼠胎兒DRG神經元解剖結構和相鄰節段的束間吻合被破壞，使脊神經出現缺損?？梢姡a前暴露于VPA會增加ASD發病率，但VPA誘導的DRG神經元變化是否是引起軀體感覺改變的原因，目前尚未有相關研究證實，有待進一步研究探索。

4 總結與展望

兒童早期觸覺輸入對大腦發育、認知功能和社會行為有深遠的影響，感覺缺陷情況與負性情緒、焦慮和抑郁等情感癥狀的嚴重程度相關［44］。從外周神經系統到脊髓、大腦構成的軀體感覺通路中任何部位的異常均會影響機體對軀體感覺的處理。外周軀體感覺神經元作為通路中感覺初級處理和神經傳遞樞紐，是ASD的感覺障礙表型中重要的功能障礙位點。因此，在臨床診療過程中需要考慮是否由于外周感覺神經元的功能改變影響了大腦功能和各種復雜行為的正常發展，并最終導致ASD相關表型出現的可能性。這也許可為ASD治療提供新的思路，如可利用人工智能技術輔助ASD的診斷及康復訓練［45］，減少具有不良反應的中樞性藥物的使用，使ASD患者的軀體感覺異常得到改善，從而改善ASD大腦功能及其他相關行為。

ASD患者的軀體感覺障礙與外周初級感覺神經元病變密切相關，但ASD是高度異質性的神經障礙性疾病，其臨床表現極具多樣性，如感覺異?？杀憩F為感覺過敏、感覺遲鈍或執著于某些感覺刺激。相關研究表明，ASD患者的軀體感覺障礙與相關致病基因缺失或其他致病因素相關，值得注意的是，不同的致病基因或因素的發病機制存在差異，但基本都在脊髓中發現了異常病變，這可能是ASD軀體感覺異常有不同表型的重要原因。此外，脊髓背角內感覺中間神經元存在高度多樣性，其中存在的功能細胞類型和各種觸覺模式在脊髓背角內的編碼轉換尚未完全明確，有關脊髓相關病變對軀體感覺障礙的影響還有待進一步研究。