糖尿病腦病的發病機制研究進展

武翠玲 ，劉弘毅 ，范 源 ，劉嘉瑞

（1）云南中醫藥大學第一臨床醫學院，云南 昆明 650500;2）云南省中醫醫院內分泌科，云南 昆明 650041;3）云南中醫藥大學第二附屬醫院內分泌科，云南 昆明 650216）

糖尿病腦病（diabetic encephalopathy，DE）是一種與糖尿病相關的中樞神經系統并發癥，以認知行為缺陷為特點，臨床上主要表現為認知功能障礙、決策障礙及情緒障礙等；病理上表現為顱內組織結構及功能的改變。DE 一詞是由丹麥學者Reske-Nielsen、Lundb?k、Lundb 于1965 年首次提出的[1]。2006 年荷蘭學者Mijnhout GS 等[2]發現，DE 這一概念并未突顯出糖尿病患者認知功能的改變，遂提出了新的術語-糖尿病相關的認知障礙（diabetes-associated cognitive decline，DACD），以提高人們對該病的認識。有Meta 分析[3]顯示糖尿病患者發生癡呆的風險較無糖尿病者增加約73%，而發生阿爾茨海默癥的風險增加約56%；因此，有學者認為二者之間關系密切，遂將患有阿爾茨海默病的2 型糖尿病（伴高胰島素血癥、胰島素抵抗），稱為“3 型糖尿病”[4]。據第十版國際糖尿病地圖顯示[5]，截止2021 年，我國已成為世界上排行第一的糖尿病大國，成年人（20～79 歲）患病人數約達1.409 億，而未確診病例所占比例約為51.7%。故而，DE 的患病率亦隨之呈上升趨勢。因DE 具有經濟負擔重、生活質量不高的特點[5]，因此有必要深入研究其病理生理改變及發病機制，以利于人們更好地認識DE，在提高其診療水平的同時，更好地防治DE。

1 DE 的危險因素

據研究，血糖控制不佳、高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等是認知功能障礙的危險因素。而一般情況下，糖尿病患者可同時合并血脂異常、高血壓、肥胖等疾患。這也就意味著在糖尿病患者中，高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等可以作為DE 的潛在危險因素而存在。

1.1 血糖

就糖尿病血糖控制不佳而言，存在血糖過高或過低，伴或不伴電解質代謝紊亂，以及機體自身胰島素抵抗程度的不同，使得腦細胞不能有效率地攝取和利用葡萄糖，進而引起部分腦功能的改變，促使DE 發生。一般情況下，胰島素和胰島素生長因子-1 與神經細胞的發育及認知功能存在重要聯系。糖尿病患者的胰島素生長因子系統功能紊亂，高血糖狀態引發了蛋白激酶-C 的激活、糖酵解終產物形成的增加、蛋白的過度修飾，這些可能是導致神經細胞凋亡的機制[6]。在慢性和持續性高血糖條件下，線粒體會產生大量活性氧（ROS），導致氧化應激，損害線粒體功能，最終影響腦功能[7]。此外，低血糖發作亦在DE 的發生發展中發揮著重要作用。一個多中心隨機對照試驗[8]顯示：嚴格控制血糖參數，即糖化血紅蛋白（血紅蛋白A1c）和空腹血糖水平，并不能提高認知功能，反而增加了癡呆患者的死亡率。另外，部分糖尿病患者存在低血糖情況卻無相應癥狀，這與紋狀體和額頂神經回路對輕、中度低血糖的大腦反應遲鈍相關[9]；因而反復的低血糖與認知障礙相關，且增加癡呆風險[10]。

1.2 高血壓

高血壓作為心腦血管疾病的危險因素之一，引起血管內皮功能紊亂從而引起血管重塑、促使小動脈硬化，以及腦內血管自主調節功能異常，引起慢性的腦灌注不足，致使部分神經血管病變，出現認知功能的下降[11]，從而成為DE 的助力因素，而其具體機制尚不清楚。

1.3 血脂

血脂異常可能是DE 的潛在危險因素，國內一項研究血膽固醇與認知功能的縱向研究[12]發現：高水平的血膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇與認知功能的下降存在關聯，考慮其與β-淀粉樣蛋白的沉積相關，進而引起動脈粥樣硬化。另有學者認為[13]其可能涉及的其他機制有血腦屏障的損傷、炎癥損傷、氧化應激等。

1.4 肥胖

肥胖亦可能是認知障礙潛在的危險因素，Louise Dye 等[14]發現中年的肥胖與晚年的認知功能下降存在關聯，適當的干預中年肥胖有助于降低與之相關的認知風險。Eleni Rebelos 等[15]對應用氟標記的氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描檢測腦代謝情況進行的回顧性研究中，一部分研究提示肥胖患者腦部糖代謝處于低水平狀態與阿爾茨海默癥相似，而有的結果則與之相反。故而肥胖對DE 的影響仍需進一步研究。

1.5 吸煙

吸煙是心血管事件的重要危險因素，同時也是認知功能障礙的危險因素[16]。潛在機制包括氧化應激、炎癥和動脈粥樣硬化過程。最近的證據表明，藥用尼古丁對兒童的神經發育和催化阿爾茨海默病的神經病理學過程都有潛在危害[17]。因而，吸煙也可能成為DE 的潛在危險因素。

2 DE 的病理特征

DE 的病理特征主要表現為：大腦灰質、白質和海馬體的萎縮，突觸可塑性的受損，神經膠質細胞功能障礙，腦血管結構及功能的變化。

有學者[1]對糖尿病患者腦組織進行的病理研究顯示：腦內退行性改變；劉申貝等[18]研究DE小鼠時發現，其腦室呈現明顯擴張趨勢，大腦皮質變薄，大腦及海馬神經元細胞固縮等。Den Heijer T 等[19]觀察到DE 患者的MRI 發現腦結構變化主要為全腦萎縮和腦白質、灰質和海馬體體積減少。劉雪梅等[20]經臨床觀察發現，彌散張量成像與磁共振常規序列相比，對DE 早期診斷以前者的敏感性較高。尹華靜等[21]認為海馬突觸的可塑性損傷可能是DE 的發病機制之一，表現為導致海馬突觸數量減少，突觸變性，突觸連接間斷，突觸間隙模糊不清，影響突觸功能，引起認知功能障礙。

Liu Y 等[22]認為小膠質細胞-神經元之間的相互作用對DE 具有調節作用。小膠質細胞在生理和病理過程中具有多個不同的作用，如調節炎癥或免疫反應[23]、抗原抗體結合、抗原提呈、細胞毒性和吞噬作用。它可以通過清除大腦中的可疑受體及受損神經元，從而預防認知功能的減退；但當大腦內環境紊亂時，小膠質細胞被異常激活，則會對神經元造成損傷，進一步加重認知功能的減退[24]。

星形膠質細胞參與血腦屏障的形成，彼此間存在豐富的縫隙連接和中間連接，以加強神經細胞間的離子耦聯和代謝物的傳遞[25]。據師思等[26]研究發現，腦內的星形膠質細胞在糖尿病早期，表現出體積和數目的改變，隨著病程進展，進一步出現改變細胞功能的改變：（1）白質區膠質細胞過度活化，產生有毒細胞因子，引起自身及神經損傷；（2）星形膠質細胞相關功能蛋白的改變，引起自身及神經糖代謝異常，攝取谷氨酸作用以防止興奮性毒性、提供還原型谷胱甘肽的能力下降，最終難以抵抗腦內氧化應激損傷；（3）神經營養因子分泌減少，神經保護功能減弱，星形膠質細胞糖原減少，腦內糖代謝紊亂等。

此外，血腦屏障結構及功能變化亦不容忽視。血腦屏障是由毛細血管內皮細胞、基底膜細胞、星形膠質細胞構成的一個重要生理屏障，通過控制中樞神經系統與外周血液系統的物質交換以維持腦內環境的穩態。研究表明[27-28]，早在糖尿病前期，DE 患者已經存在明顯的腦微血管功能障礙，這表明腦的微血管病變在糖尿病發病之前就開始了。而DE 患者體內存在的各種各樣的氧化、應激因素或促炎因子，造成血腦屏障不同程度的毛細血管內皮細胞、基底膜細胞或星型膠質細胞的損傷，引起基底膜肥厚、毛細血管增生，致使血腦屏障通透性增加，血流調節功能紊亂等，從而影響血腦屏障正常的生理功能，最終促發認知功能障礙。

3 DE 的發病機制

DE 的發病機制尚不明確，在此，筆者將探討DE 可能的發病機制。糖尿病引起的認知功能障礙、決策障礙及情緒障礙，與糖尿病引起的腦內結構和功能的改變相關，簡言之即是：糖尿病及其他影響因素引起的血管病變（大血管、微血管病變，以及血腦屏障的病變）及神經病變（腦組織退變、自主神經病變）等。有Meta 分析顯示，糖尿病患者與非糖尿病患者比較：發生腦血管病的風險增加2 倍，發生癡呆的風險增加1.5 倍，而抑郁的風險亦達1.5～2 倍[28-30]。其中可能的發病機制涉及胰腺淀粉樣多肽穩態失衡、MicroRNAs、巨噬細胞自噬、脂素Lipin1、晚期糖基化終末產物（AGEs）、氧化應激、Tau 蛋白過度磷酸化、鈣穩態失調等；從而促使神經細胞數目及結構功能改變、腦血流下降、血腦屏障損傷、腦萎縮等。

3.1 胰淀粉樣多肽穩態失衡

胰淀粉樣多肽，又稱胰淀素，是由胰島β 細胞分泌的，與胰島素共同參與飽腹感的中樞調節。糖尿病前期胰島素抵抗的患者，胰島素和胰淀素升高，二者具有一致性。多數糖尿病患者胰島中存在胰淀粉樣多肽淀粉樣沉積，可導致胰島β 細胞凋亡。同時，胰腺淀粉樣多肽可透過血腦屏障，有研究發現糖尿病合并阿爾茨海默癥的患者大腦小血管中存在淀粉樣蛋白斑塊及胰淀素與β-淀粉樣蛋白的混合斑塊形成，提示胰淀粉樣多肽穩態失衡在糖尿病認知障礙中的可能扮演著重要角色[31]。而膽固醇被認為影響了β-淀粉樣蛋白合成過程中的酶的活性，促成β-淀粉樣蛋白生成并沉積于血管形成斑塊。并認為胰淀素的穩態失衡始于糖尿病前期，促成腦內血管斑塊的形成，可引起局部小血管出血，導致相應供血區腦組織缺血缺氧、炎癥反應，引起相應的神經損傷[32]。

3.2 MicroRNAs

MicroRNAs （miRs）是長度為21～23 個核苷酸的單鏈RNA，于2001 年被首次發現，是一類負基因調節劑，在mRNA 的抑制和降解中起重要的作用；可以調節糖尿病和相關并發癥的病理機制，而其具體的分子機制，有待于進一步深入研究[33]。Beiyun Wang[34]對DE 的發病機制進行了初步探究，通過動物實驗，初步研究表明，巨噬細胞中miR-384-5p 的下調可能增強了巨噬細胞自噬，從而導致DE 的發展，相反，巨噬細胞中miR-384-5p的表達上調可能抑制DE 的進一步惡化。隨后，Li Shi 等[35]發現，在DE 小鼠的海馬神經元中miR-132 RNA 的表達處于低水平，而GSK-3β和Tau404 則處于高度表達狀態；結合試驗最終表明miR-132 通過抑制GSK-3β 表達和減輕HT-22 細胞和海馬組織中的Tau 蛋白高磷酸化，以對DE 損傷發揮保護作用。近期Yonghua Lei 等[36]研究發現，miR-130b 通過調節PTEN（一種參與調節各種惡性腫瘤細胞的細胞增殖、遷移、分化和侵襲的抑癌基因），激活PI3K/Akt 信號通路（參與細胞代謝、生長、增殖、生存、轉錄和蛋白質合成的關鍵信號途徑），以對抗DE 小鼠的氧化應激損傷。

3.3 巨噬細胞自噬

巨噬細胞自噬是真核細胞受到饑餓、氧化應激等刺激后，將受損的細胞器或者錯誤折疊的蛋白質吞噬，并將吞噬物在溶酶體內進行降解的過程，具有“清潔作用”、“免疫作用”，在營養匱乏時進行自救；換言之，其對細胞的代謝、增殖、凋亡、分化等具有調節作用，以維持細胞結構和功能的穩態[37]。

研究表明，巨噬細胞的凋亡及功能缺陷在動脈粥樣硬化的發生發展中起重要作用：（1）巨噬細胞是泡沫細胞的主要來源；（2）在氧化應激或氧化修飾型低密度脂蛋白等刺激下，巨噬細胞誘導自噬，通過清除受損細胞器和錯誤折疊蛋白，從而保護細胞不至凋亡，促進泡沫細胞排出膽固醇。而在動脈粥樣硬化過程中巨噬細胞的自噬作用太過或不及，均可增加心血管事件發生的風險[38]；影響局部供血供氧，從而引起相應區域結構改變、功能障礙。

DE 發生發展過程中，巨噬細胞自噬的具體分子機制不詳，Beiyun Wang 等[39]發現，DE 小鼠腦內分離出巨噬細胞，檢測到巨噬細胞自噬活性降低，而PI3k/Akt/mTOR/S6K1 信號較高；相關實驗研究表明數據表明，PI3k/Akt/mTOR 信號轉導可以通過抑制巨噬細胞的自噬作用來促進DE的發展。

3.4 脂素Lipin1

脂素Lipin1 是一種磷脂酸磷酸酶，在糖脂代謝中發揮重要作用，并通過Mg2+依賴性磷脂酸磷酸酶或作為脂肪氧化代謝基因的轉錄共激活因子參與三酰甘油生物合成。Min Xie 等[40]在實驗研究中發現，CA1 區域內Lipin1 水平的升高，改善樹突棘和突觸缺陷、突觸可塑性相關蛋白的磷酸化，LIM 激酶1（p-limk1）和共絲蛋白，以及二酰甘油（diacylglycerol，DAG）合成、磷酸化蛋白激酶D（p-PKD）表達的增加，從而改善認知障礙。相關實驗研究表明，Lipin1 的神經保護作用可能是通過抑制PKD/Limk/Cofifilin 信號通路來實現的。

3.5 晚期糖基化終末產物（AGEs）

AGEs 是晚期糖基化終末產物，是一組隨著衰老、糖尿病以及腎功能衰竭逐漸積累于循環組織中的性質各異的分子。在持續高血糖狀態下，沉積于糖尿病患者的血管壁內，與相應受體長時間結合，促使血管舒張并分泌大量細胞因子，最終致使微血管血栓形成，引起血腦屏障通透性增加，致使局部功能障礙[41]。AEGs 堆積并與其相應受體結合，促發氧化應激，激活NF-κB 信號通路，上調靶基因表達，引發炎癥，并導致神經元細胞損傷；動物實驗表明，氧化應激阻礙神經生成，促進AGEs 的生產，引起神經元細胞凋亡。因此，氧化應激和AGEs 的積累構成了一個惡性循環[42]。

3.6 氧化應激

氧化應激作為糖尿病最重要的發病機制之一，與蛋白糖基化密切相關，同時，二者促成糖尿病及其并發癥的進展。高血糖可上調慢性炎癥標志物，并導致活性氧生成增加，最終導致血管功能障礙。同時，氧化應激和炎癥的增加會導致胰島素抵抗和胰島素分泌受損[43]。Zhouguang Wang等[44]研究發現內質網應激誘導的神經元炎癥反應和細胞凋亡可能對糖尿病性腦病的發展起到關鍵作用。線粒體作為能量生產的重要細胞器，在維持大腦功能穩態、滿足神經元能量需求方面具有重要作用，因而線粒體功能的下降勢必會影響神經元的運作，進而引起神經元損傷；因其內有活性氧生成，故而線粒體可作為清除活性氧，戰勝糖尿病大腦老化的重要靶點[45]。因慢性高血糖和衰老而產生的過量活性氧，對脂質、蛋白、DNA造成損傷，持續慢性的損傷，引起線粒體功能減退，蛋白質穩態失衡引起蛋白質未折疊或錯誤折疊增多致使毒性累積，增加了蛋白毒性應激及細胞損傷[46]。

3.7 Tau 蛋白過度磷酸化

Tau 蛋白，是一種重要的微管相關蛋白，在生理狀態下具有穩定微管結構的作用，從而維持神經的生理結構和功能。正常情況下Tau 蛋白的磷酸化與脫磷酸化處于動態平衡狀態。在DE、AD 等伴有認知功能障礙的疾病中，Tau 蛋白某些特異位點會發生磷酸化，聚集產生低聚物與神經纖維纏結，而其中部分產物具有神經毒性。同時，其可通過軸漿運輸至海馬等區域，在發揮神經毒性的同時引起某些認知功能異常[47]。此外，有學者也在DE 小鼠海馬中發現了磷酸化的Tau 蛋白。因而DE 治療中有部分藥物經研究以此為切入點。

3.8 鈣通道穩態失調

DE 患者機體質膜和肌質網Ca-ATP 酶的活性顯著降低等因素的影響，致使體內對鈣通道的調節失調，終致鈣超負荷、活性氧的產生和脂質過氧化反應，最終導致細胞損傷及凋亡[48]，影響組織細胞的結構和功能改變。

3.9 其他

近期，有學者應用空氣動力輔助離子化質普成像技術研究高脂肪飲食結合鏈脲佐菌素給藥誘導的DE 大鼠模型大腦中的區域特異性代謝紊亂，結果顯示在DE 大鼠腦內以區域特異性方式出現以下功能改變：糖酵解和磷酸戊糖途徑活躍，脂質代謝紊亂，線粒體代謝功能障礙；腺嘌呤、谷氨酸、多巴胺、膽堿和組胺系統的失調；以及滲透調節和抗氧化系統的紊亂[49]。

此外，有實驗研究發現mTOR 抑制劑和NFκB 抑制劑抑制了mTOR/NF-κB 信號通路，增加突觸蛋白，改善糖尿病小鼠海馬的超微結構及突觸可塑性[50]。而腦神經營養因子、蛋白激酶cγ 不足或缺失及二肽基肽酶-4 的增多[24]與DE的發生進展相關，具體機制尚有待深入研究。

4 小結

DE 作為糖尿病相關的中樞神經系統并發癥，又被稱為“糖尿病相關的認知障礙”，其中一部分高胰島素血癥、胰島素抵抗且患有阿爾茨海默病者，又叫做“3 型糖尿病”。DE 受高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等危險因素的影響，在胰腺淀粉樣多肽穩態失衡、MicroRNAs、巨噬細胞自噬、脂素Lipin1、晚期糖基化終末產物（AGEs）、氧化應激、Tau 蛋白過度磷酸化、鈣穩態失調等多種潛在的發病機制作用之下，引起腦組織細胞的缺血缺氧，甚至凋亡、壞死，病理上主要表現為大腦灰白質和海馬體的萎縮、突觸可塑性的受損、神經膠質細胞的功能障礙、腦血管結構和功能的改變；臨床上表現為學習能力、記憶力、感知能力、判斷力、情緒控制能力的減退，并出現不同程度的行為異常。

目前DE 的發病機制尚不明確，現有的潛在機制中，存在相互作用及影響，關系復雜且模糊，仍需進一步深入研究機制之間的交匯點或其精確的發病機制，以助于發現更多更具針對性的治療靶點，從而對DE 的診療提供新的思路。