二甲雙胍在糖尿病合并肺癌中的研究進(jìn)展

吳錦秀 苗健龍

二甲雙胍作為傳統(tǒng)降血糖藥物，是2型糖尿病的一線治療藥物。二甲雙胍通過(guò)不同作用機(jī)制可降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其機(jī)制主要包括激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信號(hào)通路、抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)信號(hào)通路及抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)信號(hào)通路等。研究資料顯示：二甲雙胍可延長(zhǎng)糖尿病合并肺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)，改善患者生存狀態(tài)，提高患者生存率。但目前研究結(jié)論不完全一致。二甲雙胍與化療藥物或酪氨酸激酶抑制劑(TKI)聯(lián)合治療肺癌，具有協(xié)同抗腫瘤作用，但具體作用機(jī)制及療效有待進(jìn)一步臨床研究予以證實(shí)。為進(jìn)一步明確二甲雙胍在糖尿病合并肺癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值，本文就近年來(lái)發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行綜述如下。

肺癌的發(fā)生率和死亡率均居所有惡性腫瘤的首位。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者約占所有肺癌患者的 80%，其中 60% 的患者常達(dá)到局部晚期[1]。糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其基本特點(diǎn)之一就是體內(nèi)胰島素分泌不足或胰島素抵抗導(dǎo)致體內(nèi)血糖水平緩慢升高。伴隨著全世界人口老齡化，肺癌合并糖尿病的患者數(shù)量在我國(guó)呈逐年迅速上漲趨勢(shì)。二甲雙胍已被公認(rèn)是T2DM的一線治療藥物，用于治療非胰島素依賴型糖尿病，目前全球有超過(guò)1.2億人服用[2]。近年許多研究[3-6]表明，二甲雙胍對(duì)多種惡性腫瘤如胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等具有預(yù)防作用外，對(duì)改善患者總體生存結(jié)果或降低死亡率方面具有有益作用。而二甲雙胍在肺癌合并糖尿病患者中的研究也引起了廣泛的關(guān)注。本綜述討論了近年來(lái)二甲雙胍與肺癌合并糖尿病患者的發(fā)病率及治療預(yù)后的關(guān)系，以及與其他療法的協(xié)同作用，以進(jìn)一步明確二甲雙胍在糖尿病合并肺癌中的應(yīng)用價(jià)值，指導(dǎo)治療。

二甲雙胍抗腫瘤的作用機(jī)制

一、激活A(yù)MPK信號(hào)通路

Wu等[7]的實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍通過(guò)激活肺癌細(xì)胞中AMPK，激活JNK/p38 MAPK信號(hào)通路，增加JNK、p38的表達(dá)，使誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯和DNA破壞基因GADD153基因表達(dá)增加，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞細(xì)胞周期停滯，發(fā)揮抗肺癌細(xì)胞增殖、促凋亡作用。

二、抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子( IGF-1) 信號(hào)通路

IGFs包括IGF-1、IGF-2、IGFs受體(IGFR)、IGFs結(jié)合蛋白(IGFBP)，共同構(gòu)成IGFs軸。IGFs與腫瘤的癌變、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移有關(guān)。切斷IGFs配體與IGFR結(jié)合或切斷IGFs信號(hào)通路，可以抑制 IGFs 對(duì)腫瘤細(xì)胞的促增長(zhǎng)作用。二甲雙胍在肺癌組織中減少IGF-l、胰島素受體和Akt活化，抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化，抑制蛋白質(zhì)合成而達(dá)到抗腫瘤的作用[8]。

三、抑制ERK信號(hào)通路

曹妮妮[9]等的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)二甲雙胍干預(yù)后，通過(guò)抑制ERK和MEK的磷酸化，可顯著抑制H1299細(xì)胞增殖和遷移，二甲雙胍還可以通過(guò)上調(diào)黏附蛋白(E-Cadherin)、下調(diào)遷移相關(guān)蛋白(FAK)、vimentin抑制H1299細(xì)胞遷移，從而抑制肺腺癌的生長(zhǎng)。Do[10]等研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過(guò)顯著減弱Raf-ERK信號(hào)以抑制癌細(xì)胞中Nrf2的表達(dá)，從而抑制血紅素氧合酶1(HO-1)的表達(dá)，最終抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，且該抑制作用往往呈現(xiàn)與藥物劑量相互依賴性。

二甲雙胍與糖尿病患者肺癌的發(fā)病率關(guān)系

Yao等[11]對(duì)13項(xiàng)研究(10項(xiàng)隊(duì)列研究和3項(xiàng)病例對(duì)照研究)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：使用二甲雙胍者較非二甲雙胍使用者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了11%(RR=0.89；95%CI0.83～0.96；P=0.002)。Kang等[12]納入了在2002-2003年進(jìn)行了韓國(guó)全國(guó)健康檢查的732 199名參與者，他們的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者使用二甲雙胍可以以劑量依賴的方式有效降低肺癌的發(fā)病率。這種效果在女性和非吸煙者中更為突出。他們還發(fā)現(xiàn)了阿司匹林、他汀類藥物和二甲雙胍聯(lián)合使用，可降低肺癌發(fā)病率(aHR=0.83，95%CI0.69～0.99)。

二甲雙胍對(duì)肺癌合并糖尿病患者的治療作用及預(yù)后

一、二甲雙胍對(duì)糖尿病合并肺癌患者預(yù)后影響

Cao等[13]對(duì)由4052名患者組成的10項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，其中1719名患者接受了二甲雙胍單獨(dú)治療或與另一種降糖方案聯(lián)合治療，其余2 333名接受了非二甲雙胍治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與接受二甲雙胍治療的糖尿病肺癌患者相比，未接受二甲雙胍治療的糖尿病肺癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期要更短。Xu等[14]對(duì)255例糖尿病非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行分析，研究表明，接受二甲雙胍治療可顯著抑制這些患者的腫瘤復(fù)發(fā)，并可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期和無(wú)病生存期。經(jīng)過(guò)多變量模型分析，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍是影響小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Brancher等[15]將挪威2005-2014年診斷為肺癌的22324名患者納入研究，結(jié)果顯示二甲雙胍可以改善肺癌患者的生存期，尤其可以提高區(qū)域性鱗狀細(xì)胞癌患者的肺癌特異性生存率(LCSS)。但是Mazzone等[16]的研究得出了不同的結(jié)論，那些接受二甲雙胍治療的肺癌患者更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，生存時(shí)間更短。

二、二甲雙胍與化療藥物

Zhang等[17]對(duì)HCC827、A549和H1975肺腺癌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合培美曲塞組抗增殖能力、促凋亡率及抑制遷移能力明顯強(qiáng)于培美曲塞單藥組，發(fā)現(xiàn)在用二甲雙胍聯(lián)合培美曲塞或兩者單獨(dú)治療后，A549、HCC827和H1975細(xì)胞中抗凋亡因子Bcl- 2水平降低，促凋亡因子Bax水平升高，這一結(jié)果表明二甲雙胍聯(lián)合培美曲塞可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，具有協(xié)同作用。近來(lái)一項(xiàng)對(duì)3048例關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌合并糖尿病患者的Meta分析顯示，接受二甲雙胍治療組的患者與未接受二甲雙胍治療組的患者相比，總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期有著明顯改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。Parikh等[2]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性2期臨床試驗(yàn)，共14例ⅢB或Ⅳ期肺腺癌患者接受卡鉑加培美曲塞加二甲雙胍治療，得出結(jié)論為在晚期非小細(xì)胞肺癌化療中加入二甲雙胍是安全的，但與既往三期臨床試驗(yàn)對(duì)照相比，并未顯著改善臨床療效。Wen-Xiu等[18]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)接受二甲雙胍治療對(duì)接受鉑類化療的非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期沒(méi)有顯著影響。綜上，二甲雙胍聯(lián)合化療對(duì)肺癌合并糖尿病患者的影響尚無(wú)統(tǒng)一的結(jié)論，可能存在下列原因：大多數(shù)研究是回顧性研究，研究之間存在高度異質(zhì)性，樣本量不足，患者特征和肺癌分期不同、缺乏關(guān)于二甲雙胍暴露時(shí)間和劑量的信息、對(duì)混雜因素的控制不足等，這些都可能導(dǎo)致不同研究結(jié)果的產(chǎn)生。

三、二甲雙胍與放療

Storozhuk等[19]研究了A549, H1299，SK-MES多種肺癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合二甲雙胍治療可以通過(guò)介導(dǎo)ATM-AMPK-p53/p21持續(xù)激活、抑制 Akt-mTOR-4EBP1 通路、抑制血管生成的表達(dá)和增強(qiáng)凋亡標(biāo)記物的表達(dá)來(lái)起作用，展現(xiàn)了放療及二甲雙胍治療之間的協(xié)同作用。Wink等[20]回顧性分析了682名糖尿病合并Ⅱ～Ⅲ期晚期非小細(xì)胞肺癌并已接受了放化療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍對(duì)局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率(LRFS)及總生存期(OS)沒(méi)有顯著的影響，但能有效的提高無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)及無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。Ahmed等[21]對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，納入了166名接受放化療的患者，其中20名在治療過(guò)程中使用了二甲雙胍，在經(jīng)過(guò)17個(gè)月的隨訪后，作者沒(méi)有觀察到二甲雙胍治療的糖尿病非小細(xì)胞肺癌患者與非糖尿病患者或使用其他抗糖尿病藥物的糖尿病患者在OS、PFS及LRFS方面的差異。綜上，二甲雙胍聯(lián)合放療或者放化療對(duì)肺癌糖尿病患者的影響存在爭(zhēng)議，考慮到患者數(shù)量少、隨訪時(shí)間短、糖尿病嚴(yán)重程度、二甲雙胍劑量和腫瘤遺傳學(xué)等都可能影響觀察的結(jié)果，所以需要前瞻性研究得出更有說(shuō)服力的結(jié)果。

四、二甲雙胍與靶向治療

Li等[22]的臨床研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在體內(nèi)外試驗(yàn)中通過(guò)抑制白介素-6信號(hào)(IL-6)及上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)可以有效地增加TKI耐藥肺癌細(xì)胞對(duì)厄洛替尼或吉非替尼的藥物敏感性，IL-6可以使TKI敏感細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幖?xì)胞，但這一作用可以被二甲雙胍逆轉(zhuǎn)。Hung等[23]進(jìn)行的縱向隊(duì)列研究顯示：在EGFR-TKI治療的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍可以降低2型糖尿病肺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期，這提示二甲雙胍有可能提高接受EGFR-TKI療法的2型糖尿病肺癌患者的治療效果并增加生存率。Chen等[24]也發(fā)現(xiàn)在EGFR突變的2型糖尿病非小細(xì)胞肺癌患者中聯(lián)合運(yùn)用二甲雙胍和EGFR-TKI具有協(xié)同作用，使用二甲雙胍可以提高生存率，延緩EGFR-TKI獲得性耐藥。Morgillo等[25]也報(bào)道了在LKB1野生型非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中二甲雙胍和吉非替尼具有明顯協(xié)同作用。Della Corte等[26]對(duì)Calu-3、H1299、H358和H1975非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過(guò)下調(diào)GLI1和降低NF-kB (p65)介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的轉(zhuǎn)錄，可以增強(qiáng)人LKB1野生型非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中MEK抑制劑的抗腫瘤活性，并與KRAS突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。綜上，二甲雙胍有增強(qiáng)靶向治療療效的作用，并能延緩其耐藥。

總結(jié)及展望

近來(lái)多項(xiàng)研究顯示二甲雙胍可以有效降低糖尿病患者中肺癌的疾病發(fā)生率，提高療效及改善預(yù)后。但缺乏對(duì)非糖尿病的肺癌患者的研究，且大多數(shù)研究都屬于回顧性研究，急需更多前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。二甲雙胍聯(lián)合其他治療總體上呈現(xiàn)協(xié)同作用，但有部分研究得出相反結(jié)果，可能是由于各研究間存在高度異致性和混雜因素的干擾等，需要更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼?lái)證實(shí)。二甲雙胍抗肺癌的機(jī)制存在多樣性，還有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。而且二甲雙胍的用量和治療時(shí)間仍需要進(jìn)一步深入研究。