靶向PI3K/AKT/mTOR通路治療子宮內膜癌的研究現狀

吳昭怡，黃金智，張慶余，陳丹偉

（1.廣東醫科大學第一臨床醫學院，廣東 湛江 524000；2.廣東醫科大學附屬醫院婦產科，廣東 湛江 524000）

子宮內膜癌（endometrial carcinoma,EC）是女性生殖系統最為常見的惡性腫瘤之一[1]，其發病率逐年上升[2]。盡管大多數子宮內膜癌患者能在早期被診斷，手術預后良好。但全身細胞毒性化療對晚期、復發性或轉移性子宮內膜癌患者效果不佳，中位生存率不到1 年，中位無進展生存率為4 個月，遠處轉移患者的5 年生存率僅達17%[3]。目前很難確定子宮內膜癌復發的風險因素，并且缺少個性化輔助治療的可靠依據，因此子宮內膜癌常因過度治療而產生系統毒性[4]。深入研究子宮內膜癌發生發展的機制，開發新型替代藥物或新靶向藥物和個性化治療方案具有重要意義。有研究指出[5]，依據基因突變情況將子宮內膜癌（307 例子宮內膜樣癌，53 例漿液性和13 例混合組織學病例）分為4 類：①超突變/聚合酶ε（POLE）-變異（7%）；②超突變/MSI（MSI-H）（30%）；③拷貝數低［微衛星穩定（MSS）］（65%）；④拷貝數高（主要是漿液性組織學；26%）。其中POLE無進展生存期最長，而拷貝數高最短。子宮內膜癌在PI3K/AKT 途徑中的突變頻率比癌癥基因組圖譜（TCGA）研究的其他腫瘤類型高，其中PTEN 和PIK3CA 突變最普遍，表明PI3K/AKT/mTOR 在子宮內膜癌中發揮重要作用。現就PI3K/AKT/mTOR 通路在子宮內膜癌中的作用機制和靶向本通路的藥物研究與臨床實驗進展作一綜述。

1 PI3K/AKT/mTOR 信號通路組成與生理功能

PI3K 最早于20 世紀80 年代被發現[6]，屬于脂質激酶家族，可使磷脂酰肌醇的肌醇環磷酸化。根據PI3K 的結構特點、調控模式和底物特異性分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3 類。Ⅰ型PI3K 功能的失調參與細胞生長信號的傳遞，與多種人類癌癥有關。Ⅰ型為異質二聚體，由一個p110 催化亞基和一個p85 調節亞基共同組成。根據催化亞基p110 的不同可分為PI3Kα、PI3Kβ 和PI3Kδ 3 個亞型[7,8]。編譯PI3Kα 的基因PIK3CA 是腫瘤中最常見的突變基因，PIK3CA 突變后在異常激活PI3Kα 的同時，還能抑制抑癌基因PTEN 的表達。Ⅱ型PI3K 由三種單體催化異構體（C2a、C2b 和C2c）組成，參與調節細胞膜的運輸。Ⅲ型PI3K 只由一個催化亞基（Vps34）組成，是細胞吞噬和自噬的關鍵調節因子。

腫瘤抑制基因PTEN 是PI3K 的負調控因子，PTEN 在功能上被激活時，可使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸去磷酸化，降低PIP3 的水平從而逆轉AKT的激活并抑制下游信號轉導[9]。AKT 是絲氨酸/蘇氨酸激酶，可通過其pleckstrin 同源性（PH）域與PIP3直接接觸，Thr308 被3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶PDK1 磷酸化，Ser473 被未鑒定的分子激酶（通常稱為PDK2）磷酸化[10]，而后被募集到質膜上激活。

mTOR 是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為PI3K 和AKT 信號傳導的下游效應子。在沒有PTEN 抑制的情況下，AKT 磷酸化并抑制結節性硬化癥復合體（TSC），導致mTOR 激活。激活的mTOR 隨后形成2個不同的多蛋白復合物，mTORC1 和mTORC2。mTORC1 通過調節葡萄糖代謝，控制蛋白質和核苷酸的合成、蛋白酶體組裝和自噬來影響細胞的增殖與生長。MTORC2 通過磷酸化第473 位的絲氨酸殘基以促進AKT 的激活，調控細胞增殖、存活、細胞骨架重排、細胞遷移、葡萄糖代謝和凋亡[11]。

2 PI3K/AKT/mTOR 途徑與子宮內膜癌

在實體瘤中，子宮內膜癌的PI3K/AKT/mTOR通路改變率最高，其中92%的Ⅰ型和60%的Ⅱ型子宮內膜癌中該通路發生特異性改變[12]。通常，PI3K/AKT/mTOR 通路過度激活是由于上游酪氨酸激酶生長因子受體、磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）功能喪失、PI3KCA 擴增或突變、PIK3R1、AKT 基因和mTOR 表達升高[13,14]。PTEN 突變在Ⅰ型子宮內膜癌發病機制中起關鍵作用，而在mTOR 中發現的突變可能主要參與Ⅱ型子宮內膜癌的發病。

由于PI3K/AKT/mTOR 通路在子宮內膜癌中突變率較高，且均為激酶，故靶向該通路的3 個主要分子PI3K/AKT/mTOR 成為近年來治療子宮內膜癌的研究熱點。此通路現有的抑制劑主要分為4 大類：PI3K 抑制劑、AKT 抑制劑、mTOR 抑制劑和PI3K/mTOR 雙重抑制劑。

3 PI3K 抑制劑對子宮內膜癌的作用

3.1 Copanlisib（BAY80-6946） Copanlisib 是一種高選擇性泛Ⅰ類PI3K 抑制劑，已被證實在各細胞系及異種移植模型中具有抗腫瘤功能和促細胞凋亡的活性。Patnaik A 等[15]研究顯示，copanlisib 表現出劑量成比例的藥代動力學和抗腫瘤活性，其中1 例PIK3CA 和PTEN 完全缺失的子宮內膜癌患者獲得完全緩解，1 例PIK3CA 野生型、KRAS 突變型和未知PTEN 狀態患者和1 例PTEN 丟失病情穩定的患者，在28 天周期的第1、8 和15 天間斷給藥，耐受性良好，最大耐受劑量確定為0.8 mg/kg，最常見的不良反應是高血糖。Santin AD 等[16]研究顯示，copanlisib 在具有PIK3CA 點突變的持續性或復發性子宮內膜癌中具有良好耐受性，但作為單一藥物的活性有限，其中6 例患者對疾病穩定的總體反應最好，中位無進展生存期為2.8 個月；在6 個月時，27%的人存活且無進展，中位總生存期為15.2 個月，最常見的不良反應與Patnaik A 等[15]研究一致。copanlisib 在PIK3CA 野生型或點突變型、KRAS 突變型、PTEN 突變的子宮內膜患者中一定作用，但有必要進一步研究copanlisib 的安全性和有效性。

3.2 BKM-120（buparlisib） BKM-120 通過競爭性結合5'-三磷酸腺苷（ATP）上的脂質激酶結構域，選擇性地抑制PI3K、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和PI3Kδ 的4種異構體，在抑制增殖、促進細胞凋亡和阻斷血管生成方面發揮重要作用。在晚期或復發性子宮內膜癌單藥臨床試驗中，BKM-120 的毒性和最小抗腫瘤活性相關，故在招募結束前因毒性而停止[17]。此外，Bian X 等[18]研究顯示，通過克隆細胞生長減少和三維球體分解實驗發現，BKM-120 可增加奧拉帕利對PTEN 缺陷的子宮內膜癌細胞敏感性。BKM-120 治療子宮內膜癌的臨床價值有待更多深入的研究。

3.3 Pilaralisib（SAR245408,XL147） Wheler J 等[19]研究顯示，在Pilaralisib 聯合紫杉醇和卡鉑治療實體瘤患者的Ⅰ期劑量遞增中，18 例可評估的子宮內膜癌患者中有1 例獲得部分反應（5.6%），中位無進展生存期為3.3 個月。Pilaralisib 具有良好的安全性，但并未增強紫杉醇聯合卡鉑在實體瘤中的抗腫瘤活性。需要進一步的臨床評估來確定與PI3K 通路抑制劑的有效組合策略。

3.4 GDC-0941 GDC-0941 為噻吩并嘧啶類泛PI3K抑制劑。Packer LM 等[20]評估3 個FGFR2 突變體對子宮內膜癌細胞系的協同作用，發現FGFR 抑制劑BGJ398 和GDC-0941 的組合可縮小腫瘤體積，低于治療劑量的GDC-0941 可增強抗FGFR 療效，且該聯合療法為FGFR2 突變子宮內膜癌患者提供新的治療方案。此外，Shapiro GI 等[21]研究顯示，1 例KRAS 突變型子宮內膜樣腺癌患者報告確認的部分反應，另1 例低分化KRAS-突變型子宮內膜樣腺癌患者，且單獨使用PI3K 抑制劑的既往進展史報告了未經證實的部分緩解，但作用有限。

4 AKT 抑制劑對子宮內膜癌的作用

4.1 MK-2206 Myers AP 等[22]的Ⅱ期生物標志物分層研究顯示，無論PI3KCA 突變狀態如何，其對復發性子宮內膜癌的療效有限，但在漿液性組織學患者中發現了適度的臨床益處，這可進一步探究。其中13 例（36%）患者無法耐受200 mg 的原始劑量水平，需要延遲、減少劑量或從研究中移除，MK-2206的毒性反應不容忽視，最常見的是皮疹（44%）、疲勞（42%）、惡心（42%）、高血糖（31%）、腹瀉（25%）、發燒（19%）和嘔吐（17%）。

4.2 GSK2141795 Westin SN 等[23]研究顯示GSK2141795（50 mg）與MEK 抑制劑曲美替尼（1.5 mg）聯合治療子宮內膜癌具有高毒性，且在可耐受劑量下初步療效不滿意，Ⅱ期研究未啟動。Aghajanian C等[24]研究顯示GSK2141795（75 mg）安全且耐受性良好，最常見（＞10%）的不良反應包括腹瀉、疲勞、嘔吐和食欲下降。但在該研究中，PIK3CA 突變或PTEN缺失的患者并未顯示出對GSK2141795 的敏感性。目前，GSK2141795 未在積極開發中。

4.3 Perifosine Hasegawa K 等[25]研究顯示，Ⅱ期臨床試驗perifosine 具有良好耐受性，其中PIK3CA 野生型和突變型子宮內膜癌控制率分別為47.1%和14.3%，其中最常見的不良反應為貧血（22.5%）和厭食癥（11.3%）。且免疫組化染色顯示，PTEN 表達陰性的患者疾病控制率為50.0%，PTEN 表達的缺失可能預示著perifosine 單藥治療的臨床療效。

4.4 Capivasertib Westin SN 等[26]研究顯示capivasertib聯合奧拉帕利無嚴重不良事件，在子宮內膜癌中具有良好的反應，其部分反應率為44.4%，最常見的治療相關不良事件是貧血（23.7%） 和白細胞減少（10.5%）。腫瘤分析表明反應與免疫活性、細胞周期改變和DNA 損傷反應之間存在很強的相關性，治療抵抗與受體酪氨酸激酶和RAS-MAPK 通路活性、代謝和表觀遺傳有關，因此在治療前和治療中獲得的腫瘤樣本可預測患者的獲益性。

5 mTOR 抑制劑對子宮內膜癌的作用

5.1 替西羅莫司（Temsirolimus） Emons G 等[27]研究顯示在晚期或復發性子宮內膜癌患者使用替西羅莫司后耐受性良好，且一些患者疾病長期穩定（＞7 個月），但仍有部分患者復發，4 個月隊列中21 例可評估患者中的10 例和6 個月隊列中20 例可評估患者中的8 例出現疾病進展，在招募的第一階段，療效沒有達到預定的水平，試驗被停止。Khawaja MR 等[28]的Ⅰ期劑量遞增試驗雖然樣品數量較少（子宮內膜癌4例），但結果顯示替西羅莫司聯合二甲雙胍組合具有良好的耐受性和適度有效性，推薦25 mg/周替西羅莫司和2000 mg/d 二甲雙胍。

5.2 Sapanisertib（TAK-228） Voss MH 等[29]研究顯示，在晚期實體瘤的Ⅰ期臨床試驗中，sapanisertib 展示可控的安全性，且隨著給藥間歇性的增加，耐受性更高。在子宮內膜癌患者中可觀察到初步的抗腫瘤活性，推薦的Ⅱ期劑量包括30 mg QW 和5 mg QD。常見劑量限制性毒性反應包括高血糖、斑丘疹、虛弱和口腔炎。Sapanisertib（QW 給藥） 在子宮內膜癌（NCT02725268）患者中的Ⅱ期研究已完成登記。

6 PI3K/mTOR 雙重抑制劑對子宮內膜癌的作用

6.1 LY3023414 LY3023414 是Ⅰ類PI3K 亞型、mTORC1/2 和DNA-PK 的新型選擇性抑制劑，Bendell JC 等[30]研究顯示，在晚期癌癥患者中首次人體1 期中，LY3023414 具有可耐受的安全性和單藥活性，推薦的2 期劑量為200 mg，2 次/d。其中1 例子宮內膜癌患者獲得部分緩解，持續時間大于18 個月。但在前瞻性選擇具有激活PI3K 通路突變的晚期子宮內膜癌患者使用單一療法LY3023414 的Ⅱ期研究中，只表現出適度的單藥活性[31]，最佳總體反應率為16%，臨床受益率為28%，4 例患者得到部分反應，其中2 例反應持續大于9 個月，中位無進展生存期和總生存期分別為2.5 個月和9.2 個月，相關不良反應有貧血（71%）、高血糖（71%）、低白蛋白血癥（68%）和低磷血癥（61%）；并沒有觀察到分子改變和反應之間的相關性。在子宮內膜癌細胞系、HEC-1A細胞皮下異種移植模型及不同PI3K 通路突變的患者來源異種移植模型中，LY3023414 與卡鉑聯合治療具有協同抗腫瘤作用，且不增加單藥毒性[32]，增強的卡鉑誘導的DNA 損傷反應和細胞凋亡可能是協同作用的機制，其抗腫瘤作用可能與PI3K 通路的突變相關，這將為子宮內膜癌個體化治療提供實驗依據。

6.2 PF-04691502 和PF-05212384（PKI-587） PF-05212384 為三嗪類PI3K/mTOR 雙重抑制劑。Wainberg ZA 等[33]研究顯示，PF-04691502 組合由于耐受性低而過早關閉，PF-05212384 加伊立替康有1 例子宮內膜癌部分緩解。進一步的研究可能有助于解決臨床開發中遇到的挑戰，便于確定可耐受和有效的時間表以及與其他藥物或化學療法的組合。Colombo I 等[34]Ⅰ期研究顯示，PF-05212384 聯合卡鉑和紫杉醇是可耐受且具初步療效。Del CJ 等[35]Ⅱ期研究顯示，在含鉑化療后復發的子宮內膜癌患者中，每周靜脈輸注PF-05212384 表現出可接受的耐受性和中等活性，但PF-04691502 每日口服給藥耐受性不佳。僅在PF-05212384/stathmin-low 組中符合進入第2 階段的臨床獲益反應標準，但Stathmin高表達與更高的治療效果無關。

6.3 apitolisib（GDC-0980） 嘧啶類PI3K/m TOR 雙重抑制劑apitolisib 目前已經進入Ⅱ期臨床，Makker V等[36]研究顯示每天使用40 mg apitolisib 在晚期子宮內膜癌患者中所觀察到治療指數相對較窄，并且療效受到耐受性限制。

6.4 voxtalisib（SAR245409、XL765） Schram AM 等[37]Ⅰb 期研究顯示voxtalisib 與MEK1/2 抑制劑pimasertib（MSC1936369B）用于晚期實體瘤患者，該組合顯示出較差的長期耐受性和有限的抗腫瘤活性。voxtalisib 片劑在實體瘤患者中的最大耐受劑量安全性與使用voxtalisib 膠囊觀察到的一致，且在多項臨床試驗中觀察到的活性有限[38]。

7 總結

子宮內膜癌中PI3K/AKT/mTOR 通路改變率較高，促進針對該通路的3 個主要分子步驟PI3K/AKT/mTOR 的特定靶向小抑制劑的研發有助于子宮內膜癌的治療，許多可用的藥物可以抑制這一途徑。然而到目前為止，針對PI3K-AKT-mTOR 通路用于抗癌治療的進展有限，雖取得一定的療效，但其分子抑制劑的安全性和有效性仍需要進一步探索。為提高子宮內膜癌治療有效性和精準新藥物的開發，可能還需對這一信號通路更詳細闡釋，更深入了解通路間相互連接的級聯，還需要繼續研究療效明確、耐受性強的新方案，評估新的合理組合，并確定準確的臨床療效及預后的生物標志物。并且還需了解各種途徑抑制劑對腫瘤微環境的影響，這可能為使用特定的聯合療法，特別是與免疫療法的結合提供支持證據。