真武湯治療Ⅱ型心腎綜合征（心腎陽虛證）的療效研究*

胡曉琴 鄭建凱 黃詠歌 李妍慧 陳佳杰 雷 俊 商文軒 羅鳳瓊

（廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510006）

Ⅱ型心腎綜合征（CRS）是指由于心臟的慢性功能異常，導(dǎo)致腎臟損傷或功能障礙［1］，最終加速心腎兩臟共同損傷和衰竭。據(jù)統(tǒng)計，我國目前心血管病患者3.3億，其中心力衰竭890萬［2］。Ronco C等［3］研究發(fā)現(xiàn)，63%慢性心力衰竭患者合并不同程度的腎功能不全。研究發(fā)現(xiàn)［4］，心血管病死亡占慢性腎臟病患者死亡的40%。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，25%高齡心力衰竭患者1年內(nèi)出現(xiàn)腎功能惡化［5］，2年生存率由93%下降至76%［6］。氧化應(yīng)激是CRS發(fā)生發(fā)展的重要機制，是心室重構(gòu)、心力衰竭和腎衰竭的原因［7］。目前臨床上CRS缺乏特效療法，病情復(fù)雜，治療難度大，發(fā)生率和病死率逐年升高，預(yù)后差。中醫(yī)學(xué)雖無CRS之病名，可將其歸屬于“水腫”“喘促”等范疇，但提出心腎相交理論，久病陽虛致心身不交而發(fā)為CRS。真武湯源自《傷寒論》，由茯苓、芍藥、生姜、附子、白術(shù)組成，具有溫陽利水、交通心神功效。筆者臨床上使用其治療Ⅱ型CRS療效顯著，基于此，本研究設(shè)計隨機對照試驗，探討真武湯治療Ⅱ型CRS（心腎陽虛證）的臨床療效。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 慢性心力衰竭診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［8］；CRS診斷參照《2019AHA科學(xué)聲明：心腎綜合征的分類，病理生理學(xué)，診斷和治療策略》［1］；心腎陽虛型診斷參照《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合CRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無腎臟替代治療指征；NHYA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；年齡18～75歲；心衰病程≥6個月且腎功能不全病程≥3個月；符合心腎陽虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、腎臟解剖結(jié)構(gòu)異常或原發(fā)腎臟疾病引起的CRS者；合并急性心肌梗死、惡性心律失常、心包填塞、心臟室壁瘤、乳頭肌腱索斷裂、嚴(yán)重心臟瓣膜、亞急性或急性高血壓等心血管病者；血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；合并嚴(yán)重的腦血管病、血液、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌、惡性腫瘤終末期等基礎(chǔ)疾病者；合并嚴(yán)重的肝功能異常或肝損害者；對研究藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；精神障礙或嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙者；近3個月參加過其他臨床試驗者；入組前半個月接受過中藥、中成藥、中藥注射液治療者。

1.2 臨床資料 本研究共納入2021年1月至2022年2月本院心血管內(nèi)科收治的Ⅱ型CRS（心腎陽虛證）患者128例，按照SPSS26.0產(chǎn)生的隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組64例，男性41例，女性23例；年齡52～73歲，平均（67.25±12.48）歲；病程2～10年，平均（5.86±1.45）年；心功能Ⅱ級32例，Ⅲ級22例，Ⅳ級10例；冠心病26例，高血壓心臟病15例，老年心臟瓣膜病10例，風(fēng)濕性心臟病7例，擴張型心肌病6例。試驗組64例，男性38例，女性26例；年齡 40～75歲，平均（69.42±11.52）歲；病程3～12年，平均（6.32±1.79）年；心功能Ⅱ級30例，Ⅲ級28例，Ⅳ級6例；冠心病30例，高血壓心臟病11例，老年心臟瓣膜病8例，風(fēng)濕性心臟病9例，擴張型心肌病6例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過廣東省第二中醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括呋塞米（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021074）20 mg口服，每日1次；螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020070）20 mg口服，每日1次；地高辛（上海上藥信宜藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020678）0.125 mg口服，每日1次；酒石酸美托洛爾片（上海信宜百路達藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021417）25 mg起始口服，每日1次；坎地沙坦酯片（浙江永寧藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050323）4 mg口服，每日1次；注射用重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050033）1.5 μg/kg靜脈沖擊治療后，以0.0075 μg（/kg·min）持續(xù)靜脈滴注，共治療72 h。根據(jù)基礎(chǔ)疾病給予促紅細胞生成素、碳酸氫鈉、調(diào)脂穩(wěn)斑、抗血小板聚集、抗凝、嚴(yán)格限制水鈉攝入等治療。連續(xù)治療28 d。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用真武湯中藥顆粒：附子12 g，茯苓10 g，白術(shù)10 g，白芍10 g，生姜9 g。每日1劑，每次加水400 mL，分早晚2次溫服。中藥顆粒購自廣東一方制藥有限公司。連續(xù)治療21 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分：主癥（心悸、氣喘、面浮肢腫、肢冷畏寒）按照無、輕、中、重計為0、2、4、6分，次癥（口唇青紫、咳嗽、乏力、小便不利、面色白）按照無、輕、中、重計為0、1、2、3分，主癥和次癥評分之和即為中醫(yī)證候積分。2）心臟超聲參數(shù)：采用多普勒超聲儀檢測患者心臟左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（SV），由同一超聲團隊執(zhí)行檢測。3）心功能指標(biāo)：檢測患者血清N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白T（cTnT）的含量，評估患者6 min步行距離。4）腎臟超聲血流參數(shù)：采用多普勒超聲檢測雙側(cè)腎動脈內(nèi)徑（D）、測定收縮期峰值血流速度（Vmax）、舒張期血流速度（Vmin）、心率（HR）、時間速度積分（VTI），腎血流量（V）=π（D/2）2×VTI×HR。腎動脈血流阻力指數(shù)（RRI）=（Vmax-Vmin）÷Vmax。5）腎功能指標(biāo)：檢測血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）的含量。6）氧化應(yīng)激指標(biāo)：檢測血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）的含量。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［8］痊愈：癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥90%。顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜90%。有效：癥狀、體征減輕，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表1。試驗組的總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療后兩組中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

治療后6.13±1.12*△11.15±2.54*組別試驗組對照組n 64 64治療前21.53±4.58 20.32±5.17

2.3 兩組治療前后心臟指標(biāo)比較 見表3。兩組治療后 LVEDD、LVESD、NT-proBNP、cTnT均降低（P＜0.05），LVEF、SV、6min步行距離均升高（P＜0.05），且試驗組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后心臟指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后心臟指標(biāo)比較（±s）

組別試驗組（n=64）對照組（n=64）時間治療前治療后治療前治療后LVEF（%）41.23±8.56 55.68±8.12*△40.38±7.15 49.25±7.62*LVEDD（mm）52.13±6.59 45.18±5.74*△53.41±7.38 48.12±4.86*LVESD（mm）41.25±6.35 32.68±5.14*△42.05±5.82 36.12±6.29*SV（mL）45.82±7.25 62.31±8.24*△44.64±8.19 56.28±8.47*NT-proBNP（ng/L）4 281.25±465.28 597.12±84.83*△4 134.25±468.29 1 225.45±241.47*cTnT（ng/mL）0.35±0.11 0.03±0.05*△0.37±0.13 0.13±0.09*6 min步行距離（m）326.00±43.52 413.68±56.42*△308.54±57.34 369.24±61.38*

2.4 兩組治療前后腎臟指標(biāo)比較 見表4。兩組治療后RRI、Scr、BNU、CysC均降低（P＜0.05），D、V均升高（P＜0.05），且試驗組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后腎臟指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后腎臟指標(biāo)比較（±s）

組別試驗組（n=64）對照組（n=64）時間治療前治療后治療前治療后D（mm）4.06±0.64 5.37±1.13*△4.12±0.83 4.62±1.17*V（mL）198.36±51.36 439.45±68.45*△209.47±61.18 351.27±52.37*RRI 0.98±0.27 0.61±0.09*△0.96±0.23 0.73±0.11*Scr（μmol/L）286.82±51.73 162.14±38.26*△294.25±71.25 213.69±42.73*BUN（μmol/L）19.36±7.25 8.25±2.12*△20.62±5.48 11.26±3.14*CysC（mg/L）1.31±0.23 0.82±0.08*△1.38±0.35 1.01±0.13*

2.5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 見表5。兩組治療后MDA均降低（P＜0.05），SOD、NO均升高（P＜0.05），且試驗組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

組別試驗組（n=64）對照組（n=64）時間治療前治療后治療前治療后MDA（mmol/L）256.25±43.27 105.24±19.41*△238.24±56.15 156.32±38.15*SOD（U/mL）31.25±6.16 63.32±10.05*△32.69±5.78 51.46±8.51*NO（μmol/L）27.34±6.13 41.28±8.52*△29.38±5.79 36.18±7.83*

3 討 論

“夫心者，火也；腎者，水也，水火相濟”。“心腎相交”描述了心與腎生理上相互聯(lián)系和病理上相互影響的狀態(tài)。心腎兩臟處于動態(tài)平衡，維持機體功能運轉(zhuǎn)，心陽下降于腎，腎水上升于心，君火于上，相火居下，各安其位，即“水火既濟，心腎相交”。若心腎兩臟陰陽失衡，造成心腎不交的病理狀態(tài)，即出現(xiàn)心腎綜合征。Ⅱ型CRS發(fā)生發(fā)展的核心病機是心氣虧虛，久病累及于腎，心腎同病，少陰陽虛，溫煦乏力，氣不化水，水汽蒸騰失常，水停成飲，上凌于心，導(dǎo)致心腎失交、水火不濟［10］。因此，交通心腎、溫陽利水是Ⅱ型CRS的主要治療原則。真武湯出自《傷寒論》，由附子、茯苓、白術(shù)、白芍、生姜組成，方中附子為君，辛甘性熱，溫腎助陽、化氣行水，兼暖脾土，以溫運水濕。茯苓為臣，利水滲濕，使水邪從小便去；白術(shù)健脾燥濕；生姜為佐，既助附子溫陽散寒，又合苓、術(shù)利水滲濕；佐以白芍一利小便，二緩解止痛，三防附子溫燥傷陰。諸藥合用，共奏溫陽利水、交通心腎之功。本研究在Ⅱ型CRS患者常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用真武湯治療，結(jié)果顯示，與單純常規(guī)治療比較，加用真武湯組患者中醫(yī)證候療效升高，中醫(yī)證候積分降低更明顯，提示真武湯治療Ⅱ型CRS可以提高療效，緩解癥狀。

慢性心力衰竭患者心臟增大，LVEDD、LVESD增寬，與心力衰竭程度呈正比，LVEF、SV降低，與心力衰竭程度呈反比。NT-proBNP是臨床上診斷心衰的“金標(biāo)準(zhǔn)”，常用于評價心衰的治療效果和預(yù)后［11］。CRS患者由于心肌損傷和腎功能不全導(dǎo)致清除率降低，因此cTnT常處于低度高水平狀態(tài)［12］。6 min步行距離是評價心衰患者運功能力的客觀指標(biāo)，心衰越嚴(yán)重，6 min步行距離越短。本研究在Ⅱ型CRS患者常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用真武湯治療，結(jié)果顯示，與單純常規(guī)治療比較，加用真武湯組患者LVEDD、LVESD、NT-proBNP、cTnT降低更明顯，LVEF、SV、6 min步行距離升高更明顯，提示真武湯治療Ⅱ型CRS可以改善心功能。

Scr、BUN是評價腎功能最常見的指標(biāo)，可以反映腎小球濾過功能。腎動脈內(nèi)徑（D）、腎血流量（V）、RRI是評價腎臟血流動力學(xué)的重要指標(biāo)，可以反映腎臟血流灌注狀態(tài)、腎動脈阻力。CysC是一種低分子非糖化蛋白，正常情況下可以自由通過腎小球，當(dāng)腎臟功能不全時，濾過腎小球功能下降，血清中CysC含量升高，且比血清肌酐更敏感，是反映腎功能不全的早期標(biāo)志物［13］。CysC不僅是腎衰竭的獨立危險因素，還可以預(yù)測心力衰竭發(fā)展進程［14］。本研究在Ⅱ型CRS患者常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用真武湯治療，結(jié)果顯示，與單純常規(guī)治療比較，加用真武湯組患者Scr、BUN、CysC、RRI降低更明顯，D、V升高更明顯，提示真武湯治療Ⅱ型CRS可以改善腎功能。

氧化應(yīng)激是指機體內(nèi)活性氧自由基生成過多或清除不足的失衡狀態(tài)，在腎衰竭、心力衰竭和心血管并發(fā)癥機制中具有重要的地位。心力衰竭患者線粒體功能障礙和DNA損傷，產(chǎn)生大量的氧自由基，介導(dǎo)心室重構(gòu)和心力衰竭的進展。氧自由基不僅可以引起腎小球硬化和腎小管纖維化，還可以損傷血管內(nèi)皮，影響腎入球小動脈的調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致腎血流供應(yīng)不足和腎動脈阻力增加［15］。氧化應(yīng)激還可以引起NO失活和生成減少，從而導(dǎo)致血管收縮和血管內(nèi)皮細胞修復(fù)障礙等［16］。MDA是機體內(nèi)反映氧化應(yīng)激嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)，與氧化應(yīng)激程度呈正比。SOD是機體內(nèi)清除氧自由基的抗氧化金屬酶，可以清除氧自由基，減少氧化損傷。本研究在Ⅱ型CRS患者西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用真武湯治療，結(jié)果顯示，與單純常規(guī)治療比較，加用真武湯組患者MDA降低更明顯，NO、SOD升高更明顯，提示真武湯治療Ⅱ型CRS可以減輕氧化損傷。

綜上，真武湯治療Ⅱ型心腎綜合征（心腎陽虛證）可以提高臨床療效，改善心腎功能，抑制氧化應(yīng)激。