芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭療效的Meta分析*

樊佳賽 楊夢溪 任景怡△

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院，北京 100029）

慢性心力衰竭（CHF）具有高患病率的特點，流行病學調查顯示，全球CHF患病人數已超6 400萬人，在我國≥35歲的居民中，患病人數約為1 370萬。此外CHF患者預后極差，5年死亡率和再住院率分別達50%和80%［2-6］，因此CHF已成為全世界范圍內的公共衛生問題。

芪藶強心膠囊和沙庫巴曲纈沙坦作為現有循證醫學證據最為充分的具有抗心衰作用的中藥及西藥，多項研究表明兩者聯合可有效提高左心室射血分數（LVEF）、生活質量及運動耐量，降低N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），改善CHF患者預后［2-6］。但因研究納入樣本量均較小且結論尚不一致，導致對兩藥聯合應用治療CHF的療效不明確，因此本研究擬采用Meta分析方法，對芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的療效進行系統評價，旨在為指導CHF患者采用更佳藥物聯合治療方案提供更多參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入標準：研究類型為比較芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF療效的隨機對照試驗；研究對象為年齡≥18周歲，符合CHF診斷標準，紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ的患者，性別、年齡、病程、合并癥等不限；干預措施方面，試驗組為芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦加用其他常規抗心衰治療藥物；對照組為沙庫巴曲纈沙坦加用其他常規抗心衰治療藥物；結局指標為接受治療后NYHA心功能分級改善情況、LVEF、6 min步行距離（6MWD）、明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷（MLHFQ）及NT-proBNP的變化。排除標準：病例報告、重復發表的文獻、綜述類文獻；試驗組及對照組治療不符合納入標準；資料不完整且無法獲取。

1.2 文獻檢索

通過計算機檢索各數據庫建庫至2022年5月15日發表的文獻。檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館數據庫（PubMed）、Cochrane循證醫學數據庫、Web of Science、Embase、中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普數據庫。采用主題詞和自由詞結合，PubMed檢索策略為：（（（（（（heart failure［MeSH Terms］）OR（Cardiac Failure［Title/Abstract］））OR（Heart Decompensation［Title/Abstract］））OR（Myocardial Failure［Title/Abstract］）） OR （Congestive Heart Failure［Title/Abstract］））AND（qiliqiangxin［Title/Abstract］））AND（（ARNI［Title/Abstract］）OR（sacubitril/valsartan［Title/Abstract］））。中文檢索詞包括“慢性心力衰竭”“芪藶強心膠囊”“沙庫巴曲纈沙坦”等。此外，手工對相關參考文獻進行核查，對數據庫進行補充。

1.3 質量評價

2名研究者獨立檢索相關文獻并完成文獻質量評價。采用Cochrane評價手冊推薦的質量評價標準評價文獻的潛在偏倚，主要依據包括：1）隨機序列產生；2）分配隱藏；3）對研究者和受試者施盲；4）研究結局盲法評價；5）結局數據的完整性；6）選擇性報告研究結果；7）其他偏倚。

1.4 數據提取

2名研究者獨立閱讀全文并進行文獻篩選及資料提取。篩選方面首先排除重復文獻，進而通過閱讀題目和摘要進行初篩，剔除明顯不相關文獻并盡可能保留符合標準者。最后閱讀全文，結合納入及排除標準復篩并確定最終是否納入。文獻主要提取內容如下：1）納入研究的基本信息，包括題目、發表時間和第一作者等；2）研究及研究人群的基本特征，包括研究的樣本量和隨訪時間、不同組別患者的年齡、性別及LVEF等；3）預后指標。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.3軟件進行薈萃分析。異質性分析及模型選擇標準：若P≥0.1，I2≤50%，則研究間異質性較小，采用固定效應模型；若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間異質性較大，采用隨機效應模型。臨床異質性通過亞組分析和敏感性分析方法處理。根據樣本量、隨訪時間、年齡、LVEF進行亞組分析；敏感性分析方法為逐一剔除所納入的文獻后再次進行薈萃分析。二分類變量和連續變量分別采用相對危險度（RR）、均數差（MD）為效應指標，各結局指標均給出其點估計值和95%置信區間（CI）。用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索及篩選結果

依照所制定的規則檢索，共獲得文獻107篇，其中英文文獻0篇，中文文獻107篇。剔除重復文獻后獲得41篇，通過閱讀標題和摘要后再排除12篇，其中2篇為非隨機對照，7篇不符合干預/對照治療標準，1篇為病例報告，2篇為系統性綜述。初篩后閱讀全文，1篇文獻因信息不完整排除，最終納入文獻28篇［2-29］，共包括2 421名患者，其中試驗組1 211名，對照組1 210名。篩選流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的CHF患者基線情況

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質量評估

采用Cochrane偏倚風險進行評價，結果見圖2。隨機序列產生方面，其中15篇為低風險，12篇未提到隨機序列產生方式，風險未知，1篇采用入組順序隨機分組，為高風險。分配隱藏、對研究者和受試者是否施盲及研究結局盲法評價方面28篇文獻均未提及，風險未知。此外，結局數據的完整性和是否為選擇性報告研究方面28篇文獻均為低風險。是否有其他偏倚風險28篇文獻均未提及，風險未知。

圖2 納入研究的質量評價

2.3 薈萃分析結果

2.3.1 NYHA心功能分級 共納入22篇文獻［2，5-8，10-14，16-23，25-26，28-29］，包括 1 815 名患者。對各研究進行異質性分析，發現異質性較大（P＜0.01，I2=69%），故采用隨機效應模型。薈萃分析結果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善CHF患者的NYHA心功能分級，兩組間有統計學差異：RR=1.23，95%CI（1.14～1.31），P＜0.01（圖3）。亞組分析結果基本一致；敏感性分析發現排除高艷艷等的研究后異質性消失（P=0.83，I2=0%），但不影響最終薈萃分析結果［RR=1.22，95%CI（1.17～1.28），P＜0.01］。

圖3 芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者NYHA心功能分級的影響

2.3.2 LVEF水平 共納入 23篇文獻［2，4-8，10-14，16-23，25-26，28-29］，包括 2 074 名患者。對各研究進行異質性分析，發現異質性較大（P＜0.01，I2=83%），故采用隨機效應模型。薈萃分析結果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦可提高CHF患者LVEF，兩組間有統計學差異：MD=5.64，95%CI（5.13～6.16），P＜ 0.01（圖 4）。亞組分析結果基本一致；敏感性分析未發現異質性來源且結果基本一致。

圖4 芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者LVEF的影響

2.3.3 NT-proBNP水平 共納入 19篇文獻［2，4-6，9-11，13-16，18-19，21-22，25，27-29］，包括 1 764 名患者。對各研究進行異質性分析，發現異質性較大（P＜0.01，I2=99%），故采用隨機效應模型。薈萃分析結果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦可降低CHF患者NT-proBNP水平，兩組間有統計學差異：MD=-797.49，95%CI（-801.68～-793.29），P＜0.01（圖5）。亞組分析結果基本一致；敏感性分析方法未發現異質性來源且結果基本一致。

圖5 芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者NT-proBNP的影響

2.3.4 6MWD水平 共納入 13篇文獻［2-3，6，9-11，13，17-19，22，26，29］，包括 1 111 名患者。對各研究進行異質性分析，發現異質性較大（P＜0.01，I2=78%），故采用隨機效應模型。薈萃分析結果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦可改善CHF患者6MWD，兩組間有統計學差異：MD=58.18，95%CI（47.87～68.49），P＜0.01（圖6）。亞組分析結果基本一致；敏感性分析未發現異質性來源且結果基本一致。

圖6 芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者6MWD的影響

2.3.5 MLHFQ 評分 共納入 4 篇文獻［9，13，17，19］，包括362名患者。對各研究進行異質性分析，發現異質性較大（P＜0.01，I2=89%），故采用隨機效應模型。薈萃分析結果顯示，與沙庫巴曲纈沙坦組相比，芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦可改善CHF患者MLHFQ評分，兩組間有統計學差異：MD=-11.23，95%CI（-15.45～-7.02），P＜0.01（圖7）。亞組分析結果基本一致；敏感性分析發現，排除張艷佩等的研究后異質性消失（P=0.38，I2=0%），但不影響最終薈萃分析結果［MD=-13.80，95%CI（-15.29～-12.31），P＜0.01］。

圖7 芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者MLHFQ的影響

3 討 論

沙庫巴曲纈沙坦作為治療CHF的最新藥物，已被歐洲和中國心衰指南列為治療HFrEF的Ⅰ類推薦［30-31］。PARADIGM-HF研究顯示［32］，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低了HFrEF患者心血管死亡和心衰住院的復合終點風險并改善KCCQ評分。PARALLAX研究［33］提示其可較對照組明顯降低LVEF＞40%的CHF患者的NT-proBNP水平。盡管PARAGON-HF研究［34］沒有顯示出沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者心血管死亡及心衰住院方面的益處，但對于女性及LVEF≤57%的CHF患者仍可獲益。基于上述結果，美國食品藥品監督管理局在2021年2月16日批準了沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF中的適應證［35］。因此，在HFpEF無有效藥物治療的情況下，沙庫巴曲纈沙坦仍是眾多治療藥物中的優先選擇藥物。

即使CHF患者接受了GDMT的優化治療及器械相關治療，依然面臨著較高的殘留風險，死亡及住院率仍居高不下。究其原因，CHF是一種異質性極高的疾病，其發病機制復雜，需針對不同機制多靶點治療，而單純西藥及器械治療均不能達到此目的。中藥由于其多成分特點，可彌補西醫治療的缺點，進一步改善CHF患者預后。一項發表在JACC上的大型隨機對照試驗表明，芪藶強心膠囊可降低CHF患者死亡、心臟驟停復蘇、心衰再入院等復合終點事件風險［36］。因此，芪藶強心膠囊是現有循證醫學證據最為充分的具有抗心衰作用的中藥之一，對于CHF患者，芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦可能是一種更好的選擇。

本研究存在一定的局限性：1）每項研究均未探討兩藥聯合應用對CHF患者心血管死亡和心衰住院的影響；2）其他局限性包括每項研究的樣本量較小和因陽性結果的文獻更易被發表，可能存在發表偏倚等。

綜上所述，本研究結果顯示芪藶強心膠囊聯合沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善CHF患者預后，此治療方案為心衰的多靶點治療提供了新的思路，相較于常規抗心衰治療，對CHF患者是一個更好的選擇。