遠端膽管良性狹窄的內(nèi)鏡治療進展

徐金杰， 郭洪雷， 胡良皞

上海長海醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200433

遠端膽管良性狹窄(benign distal biliary strictures, BDBS)是由各種非腫瘤性因素引起的纖維組織增生，瘢痕攣縮，從而繼發(fā)膽管腔局限性縮窄，可引起梗阻性黃疸、反復(fù)發(fā)作膽管炎和肝功能損傷。BDBS的病因多樣，病理機制復(fù)雜，其發(fā)病率和復(fù)發(fā)率較高。國內(nèi)外專家對于遠端膽管狹窄的解剖學(xué)定義各不相同，最常用的定義包括肝外膽管遠端三分之一狹窄、膽總管胰內(nèi)部分狹窄及肝外膽管遠端二分之一狹窄。2020年多國學(xué)者聯(lián)合發(fā)表的國際共識將遠端膽管定義為肝外膽管遠端二分之一。BDBS發(fā)病常與醫(yī)源性損傷、炎癥性疾病、自身免疫性疾病及膽石病有關(guān)。內(nèi)鏡下球囊、探條擴張術(shù)和膽道支架植入術(shù)是治療BDBS的主要手段。本文回顧近年國內(nèi)外相關(guān)研究，就BDBS相關(guān)內(nèi)鏡治療進展予以綜述。

1 BDBS的病因

醫(yī)源性膽管損傷和炎癥性疾病是BDBS最常見的病因。腹腔鏡膽囊切除術(shù)、肝移植是造成醫(yī)源性膽管損傷的主要原因。與腹腔鏡膽囊切除術(shù)相關(guān)的膽道損傷發(fā)生率約為0.5%，通常由熱源性損傷、缺血性損傷、手術(shù)操作失誤等所致[1]。活體原位肝移植術(shù)后膽道狹窄的發(fā)生率可達28%～32%，而尸體肝移植術(shù)后膽道狹窄的發(fā)生率相對較低，占4%～13%，狹窄最常發(fā)生在吻合口端[2]。慢性胰腺炎繼發(fā)的膽道狹窄是最常見的非醫(yī)源性膽道狹窄，發(fā)生率可達13.4%[3]，狹窄通常發(fā)生于膽總管遠端。引起B(yǎng)DBS的其他病因還包括IgG4相關(guān)性膽管炎、膽總管結(jié)石等。

2 BDBS的診斷

良惡性疾病均可引起患者遠端膽管狹窄，通過患者的病史(原發(fā)病、手術(shù)史等)、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查(肝功能、IgG4、自身免疫相關(guān)抗體等)和輔助檢查，通常可以鑒別診斷。2020年國際共識[4]推薦在對遠端膽管狹窄患者進行超聲內(nèi)鏡(EUS)或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等侵入性診斷前，應(yīng)先采用增強CT或磁共振胰膽管成像(MRCP)檢查初步評估原發(fā)性膽胰疾病，在MRCP的膽道成像上，良性狹窄通常表現(xiàn)為對稱及規(guī)則的短節(jié)段狹窄，而惡性狹窄表現(xiàn)為不對稱、不規(guī)則的長節(jié)段狹窄。李鴻曄等[5]對EUS診斷膽總管遠端良惡性狹窄分析發(fā)現(xiàn)，惡性遠端狹窄患者的狹窄段長度顯著高于良性狹窄患者，并且與BDBS相比，惡性狹窄的EUS特征還包括更多的管腔低回聲占位、周圍腫大的淋巴結(jié)以及胰管擴張等。EUS聯(lián)合MRCP診斷良惡性狹窄的敏感度均高于單獨檢測；對于疑似惡性疾病引起的膽道狹窄，在膽道需要引流時首選ERCP引導(dǎo)下膽管內(nèi)活檢或細胞刷檢，而當膽道無需早期引流、ERCP引導(dǎo)下獲取病理組織失敗或狹窄是由于腫塊引起時，應(yīng)選擇EUS引導(dǎo)下細針穿刺活檢術(shù)，其診斷膽道狹窄的敏感度和特異度分別為80%和97%[6]。近年來一次性子母鏡的廣泛應(yīng)用，使管腔內(nèi)病灶活檢的敏感度和準確度大大提高，膽管腔內(nèi)超聲檢查可以在觀察病灶的同時了解周圍淋巴結(jié)情況。因此，應(yīng)根據(jù)患者的實際情況選擇適宜的診斷方法。

3 BDBS的內(nèi)鏡治療

BDBS的治療方法多樣，包括內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療、經(jīng)皮介入治療等，都是有效的治療手段。對于ERCP失敗或經(jīng)手術(shù)治療后解剖位置發(fā)生變換的患者，如幽門狹窄、肝空腸吻合術(shù)、十二指腸支架植入術(shù)等，經(jīng)皮介入治療相比于外科手術(shù)具有侵入性小、風(fēng)險更低等優(yōu)點[7]。對于膽道完全截斷、難治性良性狹窄或無法行內(nèi)鏡介入的患者，內(nèi)鏡干預(yù)或經(jīng)皮介入不能夠有效地重建膽道引流，外科手術(shù)修復(fù)是有效的治療手段[8]。臨床上對于BDBS首選創(chuàng)傷小、易操作、可反復(fù)的內(nèi)鏡治療。

3.1 內(nèi)鏡下球囊、探條擴張術(shù) 對于良性膽道重度狹窄的患者，2017年亞太指南[8]推薦在留置膽道支架前，需要進行連續(xù)的球囊或探條逐級遞增式擴張，而膽管外科手術(shù)早期(<4周)出現(xiàn)的膽道狹窄應(yīng)避免強力擴張，以減少膽管撕裂和繼發(fā)膽漏的風(fēng)險。在較嚴重的組織狹窄處需要用球囊反復(fù)數(shù)次進行擴張，球囊的直徑至少與梗阻近端和遠端膽管的直徑相同，球囊應(yīng)緩慢且漸進地充氣，充氣時間建議為30～60 s或直到球囊腰部狹窄處在透視下消失[9]，擴張后應(yīng)該及時監(jiān)測術(shù)后淀粉酶、膽紅素等重要檢驗指標，同時密切觀察腹部體征以期及早發(fā)現(xiàn)是否存在胰腺炎、出血、穿孔等并發(fā)癥。BDBS單純行球囊擴張術(shù)后狹窄復(fù)發(fā)率較高，因此擴張后置入支架是有益的，例如肝移植術(shù)后BDBS在擴張后植入支架可以維持膽道的長期通暢；在慢性胰腺炎相關(guān)BDBS中，狹窄膽道經(jīng)球囊擴張后植入多根塑料支架，并定期更換支架12個月后，其狹窄解除率可達到90%[10]。

3.2 膽管內(nèi)支架引流術(shù)(endoscopic retrograde biliary drainage, ERBD)

3.2.1 塑料支架引流術(shù) 目前ERBD是內(nèi)鏡治療BDBS的主要手段，從遠期治療效果來看，ERBD可能等同或優(yōu)于手術(shù)治療，且并發(fā)癥發(fā)生率更低。在膽管梗阻的情況下，由于塑料支架本身性能有限，放置單一的塑料支架并不能起到很好的引流和擴張作用。一項回顧性分析1116例肝外膽管良性狹窄患者支架植入治療的研究[11]顯示，與單獨放置1根塑料支架相比，放置多根塑料支架的臨床救治成功率更高(94.3% vs 59.6%)，不良事件發(fā)生率更低(20.3% vs 36.0%)，其中膽囊切除術(shù)后膽管狹窄的患者和肝移植術(shù)后膽管狹窄的患者，使用多根塑料支架后狹窄解除率分別達到了87.6%和89%。ERBD術(shù)后出現(xiàn)膽管炎、黃疸、腹痛等癥狀通常會伴發(fā)支架移位、堵塞、斷裂而損傷膽道，因此需要內(nèi)鏡醫(yī)師早期識別，一旦發(fā)生塑料支架堵塞或移位等情況，應(yīng)考慮及時更換，采用逐次遞增支架數(shù)和/或支架直徑的方法。塑料支架的平均通暢期為3～6個月，有條件的情況下應(yīng)每3個月及時更換一次塑料支架，或在內(nèi)鏡下一次性植入盡量多的支架，并列放置多根塑料支架的最長維持時間建議為1年[12]，這兩種方法在解除膽道狹窄的療效方面相近。

3.2.2 金屬支架引流術(shù) 與塑料支架相比，金屬支架有著更粗的管徑和更長的支架通暢時間，使用金屬支架能夠減少ERCP的操作次數(shù)。一項金屬支架與塑料支架治療肝移植術(shù)后肝外良性膽管狹窄的前瞻性研究[13]顯示，與塑料支架相比，金屬支架的放置時間更短(3.8個月 vs 10.1個月)、ERCP操作次數(shù)更少(2.0次 vs 4.5次)、不良事件發(fā)生率更低(10% vs 50%)，提示采用金屬支架治療的患者在依從性和可接受度方面均優(yōu)于植入塑料支架的患者。

FCSMES留置的最佳時長國內(nèi)外尚未達成共識。Devière等[14]對187例慢性胰腺炎、肝移植術(shù)后及膽囊切除術(shù)后引起膽總管狹窄的患者進行了一項前瞻性研究，F(xiàn)CSEMS平均留置時長分別為11.3個月、5個月和11.5個月，支架初次拔除率分別達到80.5%、63.4%和61.1%，通過鼠牙鉗、圈套器以及支架內(nèi)套支架，所有的FCSEMS最終均在內(nèi)鏡下拔除，在FCSEMS留置期間所有患者都得到了滿意的治療效果。金屬支架的高遷移率是需要解決的一個重要問題。Ishizaki等[15]報道了1例慢性胰腺炎相關(guān)BDBS患者采用新型啞鈴狀覆膜金屬支架(CSEMS)成功治療的案例， CSEMS具有良好的抗遷移效果，并能有效擴張膽總管的遠端狹窄，為治療BDBS提供了一種新的思路。

目前臨床上認為良性膽管狹窄金屬支架引流應(yīng)該采用全覆膜金屬支架，而非裸支架或部分覆膜金屬支架。非覆膜和部分覆膜自膨式金屬支架在治療狹窄時，金屬支架容易嵌入膽管壁，破壞膽管黏膜，出現(xiàn)組織包埋支架的情況，導(dǎo)致后期更換支架時在內(nèi)鏡下不易拔除。同時肉芽組織增生也可通過網(wǎng)眼長入支架腔內(nèi)，導(dǎo)致支架堵塞，引起梗阻性黃疸，誘發(fā)膽管炎等并發(fā)癥。2017年亞太指南[8]不推薦非覆膜和部分覆膜自膨式金屬支架應(yīng)用于BDBS。

3.2.3 生物可降解膽道支架引流術(shù) Siiki等[16]對生物可降解膽道支架治療BDBS進行了初步研究，其救治成功率為83%，中位隨訪時間為21個月，在置入支架的最初90 d內(nèi)，僅有23%的患者因輕度膽管炎再次入院，生物可降解膽道支架的短期和長期安全性較好。一項良性膽道狹窄植入生物可降解膽道支架與植入多根塑料支架的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[17]顯示，植入生物可降解支架的治療成功率為83%，與植入多根塑料支架相似，但前者需要的ERCP次數(shù)更少，植入生物可降解支架后約24.1%的患者出現(xiàn)輕度膽管炎，其發(fā)生可能與支架水解后導(dǎo)致局部膽管黏膜炎癥有關(guān)。生物可降解支架無需多次內(nèi)鏡干預(yù)且支架移位率低，可作為多根塑料支架和FCSEMS的替代方案。

3.3 磁壓吻合術(shù)(magnetic compression anastomosis, MCA) MCA是一項創(chuàng)新性的微創(chuàng)術(shù)式[18]，適用于常規(guī)方法難以治療的良性膽總管狹窄的端端吻合。所有患者均于MCA前行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)和ERCP。MCA裝置由1個母磁鐵和1個子磁鐵組成。子磁鐵通過PTBD送至膽總管梗阻的近端，母磁鐵通過ERCP送達梗阻的遠端，兩個磁鐵相吸壓迫使得纖維化狹窄組織壞死，同時創(chuàng)建新的膽道吻合通道。一項國內(nèi)研究[19]顯示，9例難治性良性膽總管狹窄的患者均成功行MCA治療，膽總管平均狹窄長度為(3.0±1.7)mm，狹窄再通平均時長為(16.3±13.2)d，再通后植入多根塑料支架4例、FCSEMS 4例、PTBD 1例。其中發(fā)生2例輕度不良事件(膽管炎、膽道出血各1例)，經(jīng)保守治療后痊愈。6個月后取出膽道支架，隨訪2～66個月，9例患者均無膽道狹窄復(fù)發(fā)。另一項MCA研究[20]顯示，39例由手術(shù)或創(chuàng)傷導(dǎo)致的肝外良性膽道狹窄患者中89.7%實現(xiàn)了膽道再通，狹窄再通中位時長為57.8 d，發(fā)生3例不良事件，包括1例膽管炎和2例膽道再狹窄，再狹窄的患者經(jīng)內(nèi)鏡治療均成功再通。

4 常見病因所致BDBS的內(nèi)鏡治療對策

4.1 手術(shù)損傷 膽囊切除術(shù)是手術(shù)損傷致BDBS的最常見原因。傳統(tǒng)手術(shù)修復(fù)是腹腔鏡膽囊切除術(shù)后BDBS的首選治療方法，最理想的選擇是Roux-en-Y膽腸吻合術(shù)，成功率為76%～90%，但并發(fā)癥發(fā)生率(18%～51%)和病死率(4%～13%)較高，而內(nèi)鏡治療可以使80%的腹腔鏡膽囊切除術(shù)后BDBS患者避免手術(shù)治療[21]。Costamagna等[22]的一項回顧性研究報道了64例膽囊切除術(shù)后肝外遠端膽管狹窄的患者，在接受植入多根塑料支架治療后，57例實現(xiàn)再通，膽道狹窄解除率為89.1%，僅有7例出現(xiàn)了狹窄復(fù)發(fā)，研究者認為植入多根塑料支架可作為腹腔鏡膽囊切除術(shù)后BDBS患者的一線治療選擇。對于此類損傷導(dǎo)致的膽管遠端狹窄，我國《ERCP診治指南(2018版)》[12]建議，在球囊擴張后置入多根大口徑塑料支架，每3個月定期更換，逐漸增加支架的數(shù)量和/或管徑，持續(xù)治療1年以上，成功率高且狹窄的復(fù)發(fā)率低，復(fù)發(fā)的狹窄也可通過內(nèi)鏡治療再次得到改善。考慮到支架移位、術(shù)后胰腺炎和膽管炎的發(fā)生，F(xiàn)CSEMS不常規(guī)推薦應(yīng)用于膽囊切除術(shù)后的治療。

4.2 原位肝移植 膽道良性狹窄是原位肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，多為吻合口狹窄[23]。近年來，原位肝移植術(shù)后膽道狹窄的治療已經(jīng)從外科手術(shù)干預(yù)轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)鏡下治療。《ERCP診治指南(2018版)》[12]建議，肝移植術(shù)后3個月內(nèi)出現(xiàn)的吻合口狹窄或存在膽漏時，可首先采用單根塑料支架或鼻膽管引流；對于3個月后出現(xiàn)的吻合口狹窄，內(nèi)鏡下進行狹窄擴張后植入多根塑料支架被認為是安全有效的一線治療手段；支架留置時間建議>12個月較優(yōu)。Tringali等[24]研究顯示，89%吻合口狹窄患者在經(jīng)過內(nèi)鏡下植入多根塑料支架治療后，狹窄得到了解除，僅有6%的患者出現(xiàn)了狹窄復(fù)發(fā)，所有復(fù)發(fā)的狹窄經(jīng)過內(nèi)鏡治療均再次解除。Kaffes等[13]通過前瞻性隨機試驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CSEMS與多根塑料支架對吻合口狹窄的解除率、復(fù)發(fā)率相似，但FCSEMS需要的ERCP次數(shù)較少，而Martins等[25]發(fā)現(xiàn)使用FCSEMS時，狹窄的復(fù)發(fā)率與并發(fā)癥發(fā)生率分別為32%和23%，明顯高于植入多根塑料支架。因此，目前尚無足夠的數(shù)據(jù)支持FCSEME作為初期治療吻合口狹窄的首選方法，對于反復(fù)使用塑料支架和擴張治療失敗的患者，可使用FCSEMS作為補充措施，但其療效仍需要大樣本的臨床研究。

4.3 慢性胰腺炎 胰腺頭部反復(fù)炎癥發(fā)作和瘢痕攣縮可導(dǎo)致BDBS，當出現(xiàn)黃疸持續(xù)不退或膽管炎、活檢存在繼發(fā)性膽汁性肝硬化、膽總管進行性狹窄或ALP水平高于正常值3倍以上超過1個月時，需要進行內(nèi)鏡干預(yù)或手術(shù)治療。內(nèi)鏡治療慢性胰腺炎相關(guān)BDBS具有成功率高、侵襲性小、可重復(fù)操作、失敗后不影響外科手術(shù)等優(yōu)勢，歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會指南[26]推薦植入多根塑料支架或FCSEMS作為一線治療手段，經(jīng)內(nèi)鏡治療1年或3次內(nèi)鏡治療后應(yīng)評估患者的病情，如果狹窄尚未解除，應(yīng)考慮手術(shù)治療[27]。一項多中心隨機臨床試驗[28]將164例慢性胰腺炎相關(guān)BDBS患者隨機分為兩組，分別接受多根塑料支架和FCSEMS治療，24個月時的狹窄通暢率分別為77.1%和75.8%，平均ERCP次數(shù)為3.9次和2.6次，多根塑料支架與FCSEMS具有相似的療效，但FCSEMS具有支架管徑大、易于放置、ERCP操作次數(shù)少等優(yōu)點，可以考慮作為慢性胰腺炎相關(guān)BDBS的一線治療手段。我國2018版ERCP診治指南[12]同樣認為在治療慢性胰腺炎相關(guān)BDBS時，F(xiàn)CSEMS與多根塑料支架相比具有更高的治愈率，且能夠有效降低內(nèi)鏡操作次數(shù)和并發(fā)癥發(fā)生率，應(yīng)適當延長FCSEMS的留置時長，有利于狹窄膽管的重塑，提高遠期治愈率。

5 小結(jié)與展望

內(nèi)鏡治療BDBS可以解除膽道梗阻，緩解膽管炎和改善肝功能，有效的內(nèi)鏡治療和傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，療效相似且患者的接受度高。雖然內(nèi)鏡治療具有微創(chuàng)、安全、有效、簡便、可反復(fù)治療等優(yōu)點，但由于BDBS的病因繁多、發(fā)病機制復(fù)雜、復(fù)發(fā)率高，且不同的內(nèi)鏡治療方法各有其適應(yīng)證和局限性，因此在臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者的實際情況選擇最合適的內(nèi)鏡治療方法。隨著新技術(shù)新理念的更新迭代，選用何種最適宜的內(nèi)鏡技術(shù)來治療BDBS以及如何防治并發(fā)癥還亟待更多的大樣本臨床研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻說明：徐金杰負責(zé)收集數(shù)據(jù)、資料分析、撰寫論文；郭洪雷指導(dǎo)撰寫論文；胡良皞負責(zé)修改文章及最后定稿。