抑郁癥和肥胖癥共同生物標記物的研究現狀

賈 穎

（天津建華醫院醫技科，天津 300112）

抑郁癥（depression）是一種以心境低落、思維遲緩、動力減退甚至悲觀厭世、企圖自殺為主要臨床癥狀的精神性疾病。抑郁癥作為一類嚴重損害人類健康的常見精神疾病，其疾病負擔在所有神經精神疾病中占首位[1]。肥胖癥（obesity）是指機體脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環境等多種因素共同作用而導致的慢性代謝性疾病。我國的肥胖癥人數接近1 億，已超越美國，躍居世界第1 位[2]。抑郁癥和肥胖癥都是世界上最常見的疾病，隨著社會競爭不斷加劇、生活壓力日漸增大，這兩種疾病的患病率在全世界范圍內都顯著增長。流行病學研究顯示[3]，抑郁癥和肥胖之間存在著緊密的聯系，抑郁癥增加了肥胖癥的發病風險，而肥胖癥的患者患抑郁癥的風險也隨之增加。Moore ME 等[4]研究發現，肥胖和重度抑郁之間可能存在關聯。生物標志物（biomarker）是指可以標記系統、器官、組織、細胞及亞細胞結構或功能的改變或可能發生的改變的生化指標，具有非常廣泛的用途。生物標志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者評價新藥或新療法在目標人群中的安全性及有效性。在肥胖患者中，抑郁癥的發病率接近30%[5]，與一般人群相比，肥胖個體患終生抑郁的可能性高達55%；而抑郁個體患肥胖癥的可能性高達58%[6，7]。本文主要闡述肥胖癥與抑郁癥共同的發病機制以及生物標記物，包括心理和行為、遺傳學、神經內分泌學、免疫炎癥和代謝性疾病以及微生物群，以期為臨床治療這兩種疾病提供幫助。

1 心理和行為

從認知和社會心理的角度來看，肥胖者會以一種自我貶值的感覺引發社交退縮、排斥，尤其是在較高的社會期望和美容標準的情況下，會促進抑郁癥的發作。相反，由于不健康的生活方式，如久坐不動的生活方式、過量飲酒和不健康的飲食習慣，抑郁癥狀可以促進超重和肥胖。心理因素在維持這種聯系中也起著重要作用[8]。在壓力或沮喪時，食物偏好可能會改變。Ansari WE 等[9]在英國大學生中進行的一項研究發現，抑郁癥狀與食用高口感和高熱量食物之間存在正相關關系，這些食物主要是碳水化合物，包括甜食、餅干、零食和快餐。Martins LB 等[10]發現，高碳水化合物的飲食可以暫時改善情緒，會激活大腦阿片樣物質系統，產生享樂性反應并刺激血清素能系統，碳水化合物的攝入會增加大腦中5-羥色胺的產生，增加色氨酸的利用性。此外，Beccuti G 等[11]發現，情緒障礙通常與睡眠周期的變化有關，可引起神經內分泌功能的變化，其中包括皮質醇增加，葡萄糖代謝功能障礙，生長素釋放肽（雌激素）水平升高，瘦素（厭食激素水平）降低，最終食欲增加，引起肥胖。

2 免疫炎癥

抑郁癥和肥胖癥都是與壓力系統失調有關的疾病。Jantaratnotai N 等[12]研究證明，下丘腦-垂體-腎上腺（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸一旦發生改變，會引起炎癥、氧化應激和內分泌功能障礙。Berk M 等[13]研究表明，抑郁癥存在慢性炎癥狀態，細胞因子會增加，通過抗抑郁治療對細胞因子產生的抑制作用在抑郁癥狀緩解后減少。而在難治性抑郁癥中，促炎細胞因子的表達會上調。Chan KL等[14]發現，在慢性應激期間，這些細胞因子通過破壞神經遞質的合成和信號轉導來促進抑郁樣行為。肥胖癥和抑郁癥的動物模型顯示，這兩者間存在雙向關系，高脂營養和慢性應激會協同作用并加劇新陳代謝失調和行為異常。

白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT），特別是位于腹部的脂肪組織，是真正的內分泌器官，其可產生激素，如瘦素和促炎性細胞因子，因此會極大地促進涉及疾病發生和維持的免疫代謝反應，如肥胖和抑郁[15]。肥胖癥中的炎癥標志物與腹部肥胖的度量標準（如腰圍和腰臀比）相關，而不是與體重指數（body mass index，BMI）有關，后者代表的是脂肪總量而不能區分肌肉質量和脂肪質量[16]。有證據表明，抑郁與腹部肥胖之間的關聯性更強。在肥胖個體體循環中可發現大量高值的促炎細胞因子，包括單核細胞趨化蛋白-1（MCP1/ CCL2），各種白介素（如IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18），干擾素γ（IFN-γ），干擾素α（IFN-α）和C 反應蛋白（CRP），這些細胞因子與代謝炎癥和隨后引發的代謝功能障礙有關[17]。

在代謝綜合征或肥胖癥患者中，單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞的總數增加，并且與BMI、體脂百分比和胰島素抵抗呈正相關[18]。

肥胖癥患者脂肪組織中總巨噬細胞增加[19]，T細胞、B 細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞和中性粒細胞可浸潤脂肪組織來調節胰島素的敏感性[17]。肥胖期組織中積累的巨噬細胞主要來自單核細胞、趨化因子CCL2 和CCR2[20]。此外，飽和脂肪酸是致肥胖癥和動脈粥樣硬化飲食的重要組成部分，它們能夠直接激活巨噬細胞的促炎途徑。脂肪細胞、肝細胞和肌細胞若暴露于過量的飽和脂肪酸或炎性刺激后會直接誘導胰島素抵抗[17]。肥胖癥與各種代謝異常有關，可能導致皮質醇、瘦素和胰島素水平升高，導致HPA 軸失調和胰島素抵抗，進而導致炎癥和抑郁惡化[12]。

抑郁與炎癥之間的聯系已被證明是雙向的[21]。IFN-α 免疫療法可導致抑郁癥。高達45%的患者在接受IFN-α 治療后產生抑郁癥狀[22]。與肥胖癥患者相似，抑郁癥患者表現出低度的慢性炎癥。研究發現[17，23，24]，重度抑郁癥患者血清中CCL2、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12 和IFN-α、CRP 水平增高。還有研究表明[25]，細胞因子能夠直接通過細胞因子受體的質膜改變神經元的興奮性，連接和突觸重塑。如IL-1β 之類的細胞因子可能會激活HPA軸，加重對壓力的炎癥反應[17]。研究表明[26]，小膠質細胞在慢性應激期間也表現出吞噬功能增強，這可能與突觸重塑有關。這些研究表明，慢性應激會通過激活免疫系統促進抑郁行為。

3 下丘腦-垂體-腎上腺軸

細胞因子對大腦情緒調節和認知功能的影響是由炎癥和神經內分泌系統之間存在的緊密相互作用所調節的，尤其是與HPA 軸之間的緊密相互作用，后者在肥胖癥中被顯著激活[27]。大腦受壓力時，下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活會使糖皮質激素（如皮質醇）從腎上腺釋放到血液中[28]。盡管糖皮質激素具有免疫抑制作用，但慢性應激可刺激HPA 過度活躍，誘導對糖皮質激素的抗藥性，進而引起免疫細胞的促炎性激活[29]。

庫欣綜合征（Cushing syndrome，CS）是由于多種原因引起的腎上腺皮質長期分泌過多糖皮質激素所產生的臨床癥候群，也稱為內源性庫欣綜合征。CS患者中有50%～80%發生嚴重抑郁[30]。CS 中的抑郁癥狀以及在治療高皮質醇血癥后會得到改善。此類患者體內高水平的皮質醇也會通過各種機制導致肥胖：①食欲增加，偏愛高能量食品；②促進生成脂肪和脂肪細胞肥大，特別在內臟脂肪；③相對減少能量消耗來抑制棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）的生熱[31]。這些患有高皮質醇血癥的肥胖患者，可能更容易出現肥胖和抑郁癥的代謝后遺癥。肥胖癥典型的慢性炎癥會加重限制糖皮質激素受體（GR）的功能，與循環皮質醇結合，降低了負反饋的觸發，因此不能充分抑制HPA 活性。實際上，促炎細胞因子激活了細胞轉導級聯反應，阻止了GR的核易位或干擾了GR 與對基因啟動子的響應[7]。11-β-羥基類固醇脫氫酶（11-βHSD）的同工酶1 和2 失調，催化11-去氫-17-羥基皮質酮（可的松）轉化為活性皮質醇，反之亦然，從而調節糖皮質激素對類固醇受體的進入而改變肥胖和抑郁癥中皮質醇的代謝[32]。此外，降低5α-還原酶活性可致糖皮質激素清除率降低，進而增強內臟脂肪組織的積累并影響其抑郁癥狀的發展[33]。在非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患者中，負責皮質醇清除和再生的肝酶的活性發生改變，這是腹部肥胖的典型代謝后遺癥之一[7]。

4 瘦素

瘦素-黑皮質素途徑是能量穩態的關鍵神經內分泌調節劑。瘦素由白色脂肪組織產生，它與下丘腦核神經元上表達的受體結合，從而促進阿黑皮質素原（POMC）的釋放。POMC 是一種激素，可從黑皮質素（即α，β 和γ-MSH）中衍生出各種肽[34]，然后與進食區的其他下丘腦核相互作用，重新整合生理過程和行為模式，從而抑制食物攝入并促進能量消耗[35]。除了控制食物攝入外，瘦素還通過下丘腦的負反饋調節性成熟、生殖功能、免疫功能和HPA軸。瘦素以胞吐的方式分泌，其分泌與促腎上腺皮質激素和皮質醇成反比。肥胖癥常與瘦素抵抗有關（與2 型糖尿病中的胰島素抵抗相似），盡管瘦素的循環性很高，但它減輕了其厭食作用，并因此抑制了營養。瘦素抵抗是由于瘦素通過血腦屏障的運輸受損，瘦素受體功能降低以及其信號傳導缺陷引起的[36]。與肥胖有關的炎癥在干擾瘦素的作用方面起著重要作用。如CRP 可直接抑制瘦蛋白與其受體的結合。此外，中樞系統炎癥可以通過激活多個負反饋通路的抑制信號來損害下丘腦瘦素受體水平的活性[36]。

5 胰島素

胰島素的循環水平和信號傳導途徑在肥胖癥中通常發生改變，能夠與炎癥過程相互作用，不僅作用于周圍組織，還作用于大腦中存在的胰島素受體。在分子水平上，炎癥細胞因子（特別是IL-1 和TNF-α）不僅在外周水平，而且在胰島素水平上都可能損害胰島素受體在信號轉導中的有效性。因此，與瘦素一致，受損的胰島素信號傳導途徑也可能有助于肥胖癥患者抑郁癥狀的發展。此外，肥胖患者中存在的炎癥狀況，升高的促炎細胞因子濃度和脂肪組織中巨噬細胞的大量存在，不僅會降低胰島β 細胞的分泌功能，還會對胰島素的功能產生重大影響。由于胰島素抵抗，腦代謝的改變與海馬和前額內側皮層的記憶和執行功能受損以及神經元受損有關[37]。因此，胰島素失調可能在諸如癡呆和抑郁癥中起作用。研究發現[38]，抑郁癥與胰島素抵抗之間存在很小但重要的交叉關聯，胰島素失調可能是肥胖與抑郁關系的中介機制。

6 微生物群

目前研究認為，微生物群可作為一種真實的器官，一種免疫代謝器官，其具有其他器官沒有的功能：包括消化飲食中原本無法消化的成分，破壞人體無法消除的物質（如軟骨和植物多糖）或合成必需物質（如維生素K）的能力，維生素K 在凝血過程中起著至關重要的作用。此外，研究發現[39]，定植于胃腸道中的微生物與胃腸道和神經免疫內分泌系統之間存在相互作用。研究表明[40]，肥胖者腸道菌群的組成發生了變化，硬毛菌的數量增加了，而擬桿菌的數量減少了。從食物中攝取的物質所提取的卡路里的差異在很大程度上取決于腸道菌群的組成，體重減輕能夠恢復正常腸道菌群的組成，這也證實了微生物群和肥胖之間的聯系。研究發現，與厭食癥小鼠（無微生物菌群）相比，常規小鼠能更好地消化膳食纖維并提取更多能量。因此，微生物群是重要的“器官”，可以保證腸道的正常功能。糞便微生物菌群移植（FMT）從傳統小鼠移植到焦慮癥小鼠可導致其脂肪量增加，這證明了微生物菌群對體重增加的影響。與肥胖者相比，肥胖患者中接受FMT 治療的患者體重增加，脂肪量增加更多。因此，微生物群的組成及多樣性非常重要。一些細菌數量少或缺乏也可能是影響肥胖的危險因素[41]。

在抑郁癥患者中，腸道細菌的轉運增加有助于激活免疫反應[42]。細菌外膜中存在的脂多糖（LPS）過多會引起代謝性內毒素血癥，該毒素通過LPS 與其特異性受體的結合而激活全身巨噬細胞，從而通過誘導炎癥反應來觸發免疫系統反應[10]。肥胖個體體重減輕后，LPS 結合蛋白質、血清內毒素血癥標記物的水平均降低[43]。腸道微生物群的變化通常與情緒有關，因微生物群可通過神經免疫、神經內分泌和神經途徑與大腦相互作用[44]。如腸道菌群可以通過調節神經活性物質[如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）]的產生來影響大腦狀態[45]。

7 遺傳方面

研究發現[46，47]，抑郁癥和肥胖癥之間存在遺傳易感性。有研究分析了肥胖癥相關但與代謝性疾病無關的基因，發現在肥胖癥和抑郁癥患者中有共同的基因參與，即肥胖癥會增加抑郁癥的患病風險。另外，具有與高BMI 相關的遺傳變異的群體更可能患有與心理因素有關的抑郁癥，且女性的風險大于男性。研究發現[48]，BMI 每升高4.7%，患抑郁癥的可能性就增長18%，其中女性增長23%。

8 總結

大量研究證實抑郁癥和肥胖癥存在雙向聯系。在抑郁癥患者中，與肥胖相關的生物學異常通常與病程較長，預后較差有關，且此類患者對標準抗抑郁藥治療的反應減低。同樣，肥胖癥患者中，抑郁癥的出現可以顯著降低患者對肥胖及其并發癥的治療依從性。

炎癥是肥胖與抑郁之間的主要和關鍵介質，并且還涉及其他系統，如免疫系統，神經內分泌系統（特別是HPA 軸），腸道菌群和大腦的關鍵區域，包括下丘腦，海馬和基底神經節。伴隨單胺類代謝和功能的改變，神經遞質活性的改變以及神經毒性作用的出現，都可以減少神經發生和神經元死亡，這是肥胖個體患神經精神疾病的主要發病途徑。

總之，不斷深入研究肥胖癥與抑郁癥之間聯系，有助于早期預防和治療兩者的發生。同時，有效的多科學管理是控制疾病發生、減輕疾病危害并改善癥狀的關鍵所在。