2021.V5 NCCN 臨床實踐指南：乳腺癌新輔助治療更新解讀

毛艷 王海波

乳腺癌新輔助治療具有降期手術、降期保乳、檢測藥物敏感性指導后續輔助治療等優勢，在乳腺癌的綜合治療中扮演越來越重要的角色。同時，新輔助治療也是諸多新藥加速審批的平臺。因此，新輔助治療的研究進展有望改善乳腺癌病人的生存。新輔助治療前局部病灶的準確標記、新輔助治療方案的合理選擇及療效的精準評估對于病人手術方式的選擇、術后輔助治療方案的制定等都會產生重要影響，本文就2021.V5 NCCN乳腺癌臨床實踐指南中上述問題的更新進行解讀。

一、新輔助治療方案的更新及進展

目前，乳腺癌新輔助治療的方案選擇主要依據分子分型，蒽環聯合紫杉的化療方案仍是HER2-病人的首選，對于三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)的新輔助治療，含鉑方案仍存爭議，NCCN指南指出，如需有效局部控制的病人可考慮使用鉑類藥物。對于HER2+病人，曲妥珠單抗(H)、帕妥珠單抗(P)的雙靶向治療聯合化療已成為各大指南新輔助治療的首選方案。同時，隨著新輔助治療研究的不斷深入，新型藥物和新的治療方案將為病人治療提供更多選擇。

HR+/HER2-乳腺癌新輔助化療后達到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)的比例較低。因此，新輔助內分泌治療成為該類型乳腺癌的研究熱點。CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療在晚期乳腺癌中能顯著改善病人的生存，最新研究也在探索其在新輔助內分泌治療中的效果。PALLET研究比較了哌柏西利聯合來曲唑和單藥來曲唑在絕經后早期乳腺癌病人中新輔助治療的療效，結果顯示，聯合用藥組與單藥組的臨床緩解率差異無統計學意義(54.3% vs 49.5%，P=0.29)，但聯合用藥組Ki-67下降更加明顯[1]。既往研究顯示，Ki-67的降低能夠改善病人長期預后，這提示CDK4/6抑制劑聯合內分泌藥物在HR+/HER2-乳腺癌新輔助內分泌治療中可能發揮更好的療效。CoopERABC研究分析了哌柏西利聯合一種新型高效的非甾體類口服藥Giredestrant對比哌柏西利聯合阿那曲唑在ER+/HER2-早期乳腺癌新輔助治療的療效，中期分析結果顯示，Giredestrant組較阿那曲唑組第2周Ki-67相對降幅更大(75% vs 67%，P=0.043 3)，并有更高比例的腫瘤細胞的細胞周期完全停滯(19.6% vs 12.8%)，且耐受性良好[2]，這提示Giredestrant可能是哌柏西利聯合治療的更優搭檔。NeoPAL研究探索了哌柏西利聯合來曲唑對比新輔助化療在ER+/HER2-淋巴結陽性的Ⅱ～Ⅲ期絕經后乳腺癌病人中的療效，結果顯示，新輔助內分泌治療組與新輔助化療組殘余腫瘤負荷(RCB)0～1級病人比例接近(7.7% vs 15.7%，kappa一致性檢驗=0.792，95%CI:0.36～1.00)，保乳率相似(69.2% vs 68.6%)，兩組病人中位Ki-67均明顯下降，40.4個月隨訪的無進展生存時間(progress-free survival，PFS)(86.7% vs 87.2%，HR=1.01，95%CI:0.36～2.90，P=0.98)和無侵襲性疾病生存時間(invasive disease free survival，iDFS)(HR=0.83，95%CI:0.31～2.23，P=0.71)差異無統計學意義，這提示哌柏西利聯合來曲唑可使部分ER+/HER2-淋巴結陽性乳腺癌病人免于化療，同時仍能獲得較好的長期療效[3]。CORALLEEN研究探索瑞博西利聯合來曲唑與新輔助化療在早期絕經后Luminal B型乳腺癌中治療的差異，結果顯示，瑞博西利組與新輔助化療組的療效相似，兩組低復發風險的病人比例相似(46.9% vs 46.1%)，瑞博西利組Ki-67表達更低(3% vs 10%)，保乳率更高(85.7% vs 72.2%)，但毒性更低[4]。提示CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療在HR+/HER2-絕經后病人中有望替代新輔助化療，成為其新輔助治療的新選擇，但臨床實踐的更新還需更多循證醫學證據。

HP雙靶聯合化療已成為HER2+乳腺癌新輔助治療的標準方案。PHOEBE研究顯示，吡咯替尼聯合卡培他濱對比拉帕替尼聯合卡陪他濱在HER2+轉移性乳腺癌中獲得更長的PFS、總生存(overall survival，OS)及良好的耐受性[5]。最新公布的PHEDRA研究分析了吡咯替尼聯合H和多西他賽(T)對比安慰劑聯合TH在HER2+早期或局部晚期乳腺癌新輔助治療中的療效，結果顯示，吡咯替尼組較安慰劑組可以顯著提高病人的pCR率(41% vs 22%，95%CI:9.5～28.4，P<0.0001)，在HER2+乳腺癌的雙靶向治療中有良好的應用前景[6]，吡咯替尼能否帶來長期生存的獲益還需等待隨訪結果的揭曉。

對于TNBC，PD-1抗體及PARP抑制劑在晚期病人中已顯示良好療效，但其在新輔助治療中的效果還需進一步探索。KEYNOTE-522研究是一項新輔助階段使用帕博利珠單抗或安慰劑聯合化療，輔助治療階段繼續使用帕博利珠單抗或安慰劑的Ⅲ期臨床研究結果顯示，帕博利珠單抗組的pCR率較安慰劑組更高(63.0% vs 55.6%)，亞組分析顯示，不論病人的淋巴結狀態、腫瘤大小、卡鉑用藥方案、年齡有何差異，帕博利珠單抗組的pCR率均更高；中期分析結果顯示，帕博利珠單抗組與安慰劑組36個月的無事件生存率分別為84.5%和76.8%(HR=0.63,95%CI：0.48～9.82，P=0.000 31)[7]?；谏鲜鼋Y果，美國FDA已批準帕博利珠單抗聯合化療用于TNBC新輔助治療，且術后繼續單藥輔助治療用于高危早期TNBC病人，相關推薦在2021年NCCN.V5指南中進行了更新。Tutt等[8]研究提示，對于胚系BRCA1/2突變的高風險HER2-早期乳腺癌完成局部治療和新輔助或術后輔助化療病人，奧拉帕利單藥輔助治療與安慰劑相比，iDFS顯著較高(85.9% vs 77.1%，95%CI：4.5～13.0)，因此2021年NCCN.V5指南推薦對于BRCA1/2突變伴高風險病人：(1)TNBC和病理腫瘤分期≥T2期或病理淋巴結分期≥N1期(1類證據)；(2)HR+且HER2-且淋巴結陽性≥4枚者，考慮輔助化療后加奧拉帕利輔助治療1年。對于BRCA1/2突變且HR+且HER2-乳腺癌新輔助化療者，如果殘留病變且臨床和病理分期+ER狀態和腫瘤分級(CPS+EG)評分≥3分，考慮奧拉帕利輔助治療1年。NEOTALA研究對PARP抑制劑Talazoparib(TALA)單藥用于新輔助治療胚系BRCA1/2突變HER2-局部進展乳腺癌的有效性與安全性進行了探索，結果顯示，可評估人群pCR率為45.8%，提示TALA單藥在BRCA胚系突變的HER2-乳腺癌的新輔助治療中pCR率與蒽環紫杉聯合方案pCR率相當[9]，為TNBC的新輔助治療提供了更多選擇，但該結論仍需進一步Ⅲ期臨床研究的驗證。

二、新輔助治療的療效評估

乳腺超聲、X線檢查及乳腺MRI檢查在新輔助治療療效評估中均扮演重要角色，乳腺MRI檢查因敏感性高，具有一定優勢，已成為指南推薦的新輔助治療療效評估方法。研究表明，乳腺MRI檢查在TNBC和HER2+乳腺癌中療效評估更加準確，因為這兩種類型乳腺癌多表現為腫塊且多為向心性退縮；而Luminal型乳腺癌多表現為彌漫性病變和非向心性退縮，因此較難評估[10]。正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)雖然不是乳腺癌新輔助治療的常規檢查手段，但最新研究顯示其評估新輔助治療療效的效果顯著[11]。 PHERGain研究表明，18F-FDG-PET/CT對于應用TCbHP(多西他賽聯合卡鉑及雙靶)方案病人的pCR率具有較好的早期預測作用，其預測有早期反應的病人pCR率較無反應的pCR率高6倍以上[12]。

除了單純的影像學檢查，影像組學對于新輔助治療療效評估近年來取得一定進展。Fan等[13]發現，乳腺癌新輔助治療前MRI圖像中關于腫瘤的形態、動態、紋理以及背景實質特征中的158個影像特征可作為新輔助治療反應的相關圖像標志物；Braman等[14]發現，治療前聯合乳腺癌腫瘤內和瘤周特征的影像組學可有效預測新輔助治療后的pCR。隨著人工智能深度學習技術的發展，影像特征的深度學習也有助于新輔助治療后pCR的預測。Sollini等[15]發現，基于PET-CT影像組學特征也能有效預測新輔助治療的療效，并發現HER2+乳腺癌和TNBC較Luminal型乳腺癌能更好地從新輔助治療治療中獲益。還有研究基于MRI影像組學特征和乳腺癌的病理特征(如HER2狀態和Ki-67指數)等構建多組學模型來早期識別對新輔助治療不敏感的病人[16]，從而指導臨床選擇更優的治療方案。隨著影像組學及多組學研究的發展，乳腺癌的新輔助治療療效評估將更加精準，這將為病人的個體化治療提供更多參考。

三、新輔助治療后手術方式的選擇

1.腋窩淋巴結的處理：新輔助治療前腋窩淋巴結臨床陰性的病人可在新輔助治療后行前哨淋巴結活檢(SLNB)。ACOSOG-Z1071、SENTINA和FN SNAC等臨床試驗證實，對新輔助治療前臨床腋窩淋巴結陽性、新輔助治療后降期病人行SLNB也是可行的，但需要在滿足一定的條件下進行[17-19]。2021年NCCN.V5指南也進行更新：新輔助治療前腋窩淋巴結穿刺活檢同時置入標記夾并需在術中取出，雙示蹤，取出的前哨淋巴結至少3枚，上述措施可以顯著降低假陰性率。但是，上述臨床試驗入組病人多為cN1，因此對于cN2及以上病人應在降期后謹慎進行SLNB。最新的專家共識與指南對于豁免腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection,ALND)是否需滿足取出3枚陰性SLN(包含已穿刺標記的淋巴結)存在爭議。2021年St.Gallen專家共識中36%的專家認為檢出1枚陰性SLN即可[20]，還有8%和40%的專家分別認為應檢出2枚或3枚陰性SLN才能豁免ALND。對于臨床穿刺淋巴結陽性且新輔助治療后SLN陽性病人，包括宏轉移、微轉移和孤立腫瘤細胞(isolate tumor cell，ITC)，ALND仍是標準處理。但2021年St.Gallen專家投票中，對于檢出3枚SLN其中1枚宏轉移、微轉移或ITC的病人，分別有52%、72%和88%的專家同意腋窩放療替代ALND[21]。

2.乳房手術方式的選擇：乳腺癌新輔助治療后手術方式不僅可以選擇傳統的乳房切除術，還可以選擇保乳術和乳房重建術。新輔助治療后保乳與未經新輔助治療的保乳存在諸多不同，但原則一致，即保證病灶R0切除、美觀度好及術后放療。新輔助治療后保乳的安全性已得到認可，一項回顧性研究顯示，新輔助治療后保乳與傾向性匹配后的304例單純保乳對比，兩者的無同側乳房內復發生存沒有差別(93.7% vs 96.9%)[21]。新輔助治療前的精確定位、新輔助治療后病灶范圍的精準評估均是新輔助治療后保乳的重要條件。目前，各大指南推薦對乳房腫塊進行體表紋身標記或放置標記夾，完善乳腺超聲、X線及MRI檢查可以更加全面地評估病變范圍，以免遺漏微小病變，2021.V5 NCCN指南指出，術前影像學檢查應由多學科團隊選擇和評估。新輔助治療后保乳更適合于向心性退縮的病人，HER2+和TNBC病人新輔助治療后保乳轉化成功率較高可能與腫瘤向心性退縮有關。目前，國內外指南推薦新輔助治療后保乳手術按照治療后的范圍切除。關于陰性切緣的定義目前仍存爭議，但原則是保證切緣陰性。St.Gallen共識推薦新輔助治療后保乳病人的陰性切緣與普通保乳一致，即浸潤性癌為“切緣腫瘤無著色(no ink on tumor)”。而中國乳腺癌新輔助治療專家共識(2019版)中將切緣無腫瘤區域2 mm以上定義為病理切緣陰性。保乳整形技術(oncoplastic breast surgery,OPS)的發展與普及使新輔助治療后保乳手術獲得更低的切緣陽性率和更好的術后美容效果。復旦大學附屬腫瘤醫院最新的一項回顧性研究發現，OPS的使用可使化療前腫瘤較大、分期較差以及腫瘤位置欠佳的病人獲得更高的保乳率[22]。

目前，已有多項研究對新輔助治療后重建手術的安全性進行了探討。Wu等[23]對646例新輔助治療病人進行回顧性匹配研究，結果顯示，重建手術組與傳統手術組5年的無局部復發生存率(95.6% vs 96.7%，HR=1.124，95%CI:0.495～2.549，P=0.78)，無病生存率(76.5% vs 79.9%，HR=1.089，95%CI:0.790～1.500，P=0.60)，無遠處轉移生存率(82.5% vs 82.5%，HR=0.941，95%CI:0.654～1.355，P=0.74)以及總生存率(92.0% vs 89.3%，HR=0.847，95%CI:0.530～1.353，P=0.49)差異均無統計學意義。即刻乳房重建不影響病人的輔助化療[24]，但可能會延長放療的等待時間(大約22天)[25]，因此，與未行新輔助治療的病人相比，新輔助治療后接受延遲重建的病人更多。新輔助治療的病人通常腫瘤負荷較大，多需術后放療，植入物重建放療后易引起包膜攣縮，美觀度差，可考慮行自體組織重建手術。對于即刻乳房重建的病人，為避免放療引起的嚴重包囊攣縮，可考慮擴張器-假體法或胸肌前假體聯合補片的植入方式。

總之，隨著診療技術的不斷進步，乳腺癌新輔助治療的選擇將更加安全、有效，新輔助治療的評估也將更加實時、精準，新輔助治療后保乳和乳房重建的比例也將逐步提高，在保證病人治療效果的基礎上，不斷提高病人的生活質量。