常見炎癥性皮膚病的腸道微生態研究進展

竇一民，馮愛平

（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院皮膚性病科，湖北 武漢 430000）

腸道微生態與機體免疫穩態的關系十分密切，腸道菌群可通過菌株/代謝物轉移、參與免疫調節、調控皮膚角化信號通路等途徑影響皮膚健康。腸道和皮膚都有密集的血管和豐富的神經，作為機體與外部環境的主要接口，這兩個器官對維持生理動態平衡是必不可少的。腸道和皮膚之間的雙向聯系十分密切，本文從腸道微生態的組成、作用機制等基礎研究出發，其與皮膚科常見炎癥性疾病的關系，以及益生菌干預腸道微生物群在皮膚病防治中的作用進行總結。

1 腸道微生態概述

1.1 腸道微生態的組成 腸道微生態組成包括腸道菌群、腸黏膜上皮和腸黏膜免疫系統等，其中發揮著最重要作用的是腸道菌群。新生兒腸道菌群的組成及多樣性主要受其出生時母親的影響，并通過環境暴露和飲食習慣而逐漸成熟，進而形成相對穩定的腸道菌群［1］。正常成人，腸道菌群主要集中在結腸和末端小腸，鑒于其數量龐大、攜帶基因豐富、個體差異大等特點，腸道菌群也被稱為人類的“第二個基因組”［2］。

人體內腸道菌群包括共生菌、條件致病菌和致病菌。共生菌主要由專性厭氧菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌）所組成，是腸道菌群的主體，占腸道菌群總量的99%以上，與人體腸道的免疫調節功能密不可分；條件致病菌多為兼性需氧菌，在正常情況下不會對機體產生危害，而在特定條件下可能具有侵襲性。除細菌外，腸道微生物中真菌與病毒也占據著重要的位置，但是近些年在腸道微生態的研究中對真菌和病毒的研究相對較少。

1.2 腸道微生態的作用 腸道微生物組是人體中最為龐大和至關重要的微生態系統，當腸道菌群處于動態平衡時才能維持腸道營養功能、保持腸黏膜上皮完整性及確保腸黏膜免疫系統的正常運轉；此外，腸道微生態還可通過參與多個生理生化過程，維持整個機體的動態平衡［3］。在代謝方面，腸道菌群有助于分解難以消化的復雜多糖，并對一些營養成分（如維生素k）的產生至關重要。腸道菌群發酵膳食纖維的產物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）有強大的抗炎作用，SCFA 可增加調節性T 細胞產生，維持腸道穩態，還可影響細胞因子的生成與遷移，一部分SCFA 進入全身循環，影響細胞代謝及免疫應答［4］。在局部免疫方面，腸道中的微生物還可以通過與腸上皮細胞的競爭性結合直接或間接地觸發免疫保護反應來抵御外源性病原體的入侵，此外，腸道微生態還可通過誘導免疫球蛋白 A 產生、維持效應性T 細胞與調節性T 細胞的平衡等，參與全身性免疫調節［5］。

腸道中細菌的組成、數量、功能和分布的失衡都會導致腸道菌群失調，繼而產生一系列的病理生理變化。腸道菌群的失調，包括細菌組成失衡或對共生菌群的異常免疫反應等，與代謝性疾病、神經退行性疾病和腫瘤有關，如糖尿病、肥胖、炎癥性腸病、高血壓、阿爾茲海默癥、銀屑病、特應性皮炎等非消化系統疾病中也存在著腸道菌群失調。腸道菌群的改變可能有利于效應性T 細胞的產生而不是調節性T細胞的產生，從而促進自身免疫性疾病的發展。因此，維持腸道微生態的平衡是保證機體健康的關鍵。

1.3 腸道微生態與皮膚穩態 腸道微生態對人體的影響遠不止消化系統，其中一個與腸道微生態有特別聯系的遠處器官是皮膚。健康的腸道菌群對受損皮膚屏障功能的修復及創口的愈合有著積極影響，表皮角化的信號通路也可受到腸道菌群的調節，從而影響皮膚的表皮交替、屏障及保濕等功能［6］。在動物實驗中，Levkovich 等［7］發現，服用益生菌的小鼠在表皮厚度、毛囊生成、皮脂細胞生成等方面較對照組小鼠均有明顯改善，表現為更厚、更有光澤的皮毛。Poutahidis 等［8］研究發現，使用雷氏乳桿菌的小鼠較對照組小鼠，傷口愈合速度加快，愈合時間縮短。在離體人類皮膚模型研究中，相比對照組，使用副乳桿菌CNCMI-2116（ST11）能消除誘導物導致的血管擴張、水腫、肥大細胞脫顆粒和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，使得皮膚炎癥性反應減少，屏障功能得到恢復和改善［9］。在臨床實驗中也證明了補充益生菌對皮膚屏障功能有好處，補充短鏈乳桿菌可增加皮膚血流量、角膜水合作用及降低經表皮水分丟失（transepidermal water loss，TEWL）［10］。

腸道微生態還可通過腸道菌群介導的固有性免疫和適應性免疫，維持皮膚內穩態。因為腸道和皮膚都與外部環境相接觸，Th17細胞在兩者中都很豐富，Th17及其產生的促炎細胞因子直接參與了包括銀屑病、白塞病和接觸性皮炎等多種炎癥性皮膚病的發病機制［11］。Th17效應細胞與其對應調節性T 細胞之間的平衡受到腸道微生物組的影響，Th17細胞可以在腸腔中被清除，或者獲得一種具有免疫抑制特性的調節性表型（rTh17），從而減弱其致病性［12］。當腸道微生態失衡，特別是在腸道上皮屏障功能受損時，腸道對來自飲食中的抗原、病原體、腸道細菌以及其代謝物、細菌毒素等的滲透性就會增加，隨后通過血液循環，在皮膚中積聚，干擾表皮屏障，破壞皮膚穩態，并導致慢性皮膚炎癥和持續的免疫反應［13］。而且上皮通透性的增加可以進一步觸發效應性T 細胞的激活，破壞其與免疫抑制調節性T 細胞的平衡，導致促炎細胞因子的增加，從而引起慢性全身性炎癥［5，14］。例如，游離苯酚和對甲酚是由某些病原菌（典型的如艱難梭菌）誘導產生的，被認為是腸道環境紊亂的生物標志物，游離的對甲酚和苯酚進入血液循環后可在皮膚中累積，導致皮膚水合能力下降，還可通過降低角蛋白10 的表達而影響角質形成細胞的分化，并進而影響表皮分化和表皮屏障功能［14］。Ramírez-Boscá 等［15］成功在銀屑病患者血漿中分離出腸道細菌DNA，為腸道微生態和皮膚動態平衡之間存在直接的聯系的提供了證據。

2 腸道微生態與常見炎癥免疫性皮膚疾病

2.1 痤瘡 痤瘡是一種比較常見的慢性炎癥性皮膚病，其發病率在青少年中日益增長，以皮脂腺豐富區域的非炎性粉刺、炎性丘疹、膿皰和結節等為主要臨床表現。多種因素參與痤瘡的發病機制，如皮脂分泌過多，毛囊皮脂腺導管角化異常導致導管阻塞以及由痤瘡丙酸桿菌介導的炎癥等。此外還與飲食中高碳水化合物、乳制品和飽和脂肪酸有關，高血糖負荷促進胰島素/胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）信號傳導的增加，誘導代謝叉頭框轉錄因子（forkhead box transcription factor，FoxO1）在細胞質中表達增加，FoxO1 是細胞營養狀態的感應器，Fox01 最終觸發哺乳動物雷帕霉素復合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）通路，調控新陳代謝和細胞增殖，介導皮脂腺過度增殖、脂肪生成和頂端漏斗角質形成細胞的增生，從而促進痤瘡的發展［16，17］。腸道菌群的代謝產物能夠通過mTOR 途徑影響宿主細胞增殖、脂肪代謝等活動，mTOR 途徑反過來也可以通過調節腸道屏障影響腸道菌群的組成，腸道菌群和mTOR 途徑之間的相互作用共同影響痤瘡的發病。當腸道菌群失調和腸道屏障完整性被破壞時，mTOR 通路形成的正反饋調節會提高新陳代謝水平，促進炎癥反應。鑒于mTORC1 在痤瘡發病機制中的重要作用，這種關系可作為腸道微生物組影響痤瘡病理生理學的機制。

目前痤瘡常用的傳統治療方法在大部分患者中效果尚可，但存在易復發、抗生素耐藥性和皮膚微生物群失衡等副作用，使得研究痤瘡的新療法仍有必要。鑒于腸道微生態在炎癥性皮膚疾病中的作用，補充益生菌可作為一種輔助或替代痤瘡傳統治療的方法。益生菌可以通過抗菌、抗炎作用和免疫調節影響痤瘡的發病機制。Bowe 等［18］發現補充嗜酸乳桿菌和保加利亞乳桿菌益生菌的痤瘡患者中，80%的痤瘡患者癥狀得到改善，有炎癥病變的患者改善更加明顯，益生菌通過分泌抗菌蛋白，如唾液鏈球菌和HY449 乳球菌分別產生細菌素樣抑制物質和細菌素，來抑制痤瘡桿菌的生長，唾液鏈球菌還可以抑制IL-8 分泌、抑制NF-κB 通路等發揮抗炎作用［19］。研究發現尋常痤瘡患者血清中的白介素-10 水平在口服益生菌一個月后明顯升高，提示口服益生菌可作為尋常型痤瘡治療的補充輔助手段來調節炎癥反應［20］。相比單獨使用抗生素，聯合使用益生菌和抗生素的痤瘡患者，皮損數量減少更為顯著［21］。益生菌還可降低血糖負荷，降低IGF-1 信號通路，最終抑制角質形成細胞增殖和皮脂腺增生。服用鼠李糖乳桿菌SP1 12 周后的患者的IGF-1 和氧化應激標志物表達比未服用的降低，并且痤瘡的癥狀也有所改善［22］。益生菌的補充還可改變腸道菌群的組成，通過分泌SCFA以及增加腸上皮細胞緊密連接蛋白的表達來恢復腸道屏障功能［23］。

2.2 特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）特應性皮炎是臨床最為常見的慢性瘙癢性炎癥性皮膚病之一，以瘙癢、多形性皮損和滲出傾向為主要表現，常伴有過敏性鼻炎、哮喘。AD 的發病機制復雜，病因尚不完全清楚。近年來的研究指出表皮屏障功能障礙、環境及全身免疫失調參與了AD 的發生發展［24］。

腸道微生物組在AD 的發病過程中也發揮著重要作用。飲食微生物組學理論認為，過敏性疾病發病率的增加更多的是由于免疫穩態的不穩定，以低纖維、高脂肪為主要特點的西方飲食會導致腸道微生物組發生根本性改變，引起免疫調節代謝物的產生不足，尤其是SCFA，進而影響免疫穩態，導致局部和全身免疫耐受降低，增加自身免疫和過敏性疾病的發生［25］。且相關研究表明，膳食脂肪攝入量與過敏性疾病的發生呈正相關，過多攝入高碳水化合物以及廣譜抗生素的使用都可能對腸道微生物的多樣性和屏障功能產生負面影響，從而引起AD 的發生［26］。AD 患者糞便中的普氏糞桿菌（faecalibacterium prausnitzii）較正常人明顯減少，同時SCFA 的產生也減少，普氏糞桿菌減少引起的腸道微生態失衡與上皮炎癥、上皮屏障破壞之間可能存在正反饋回路，腸道屏障受損導致消化不良的食物、微生物以及毒素等有害因子進入循環，到達包括皮膚在內的多種組織觸發Th2 免疫反應，從而導致組織損傷，形成不良反饋回路［27］。

AD 的主要治療方法包括局部潤膚保濕和抗炎、修復受損皮膚屏障功能和和調節機體免疫等。近年來新型生物制劑及小分子藥物如度普利尤單抗、Janus激酶抑制劑等為AD 的長期、安全治療帶來了新希望，但其價格昂貴。鑒于腸道微生物群在免疫發育和動態平衡中的重要作用，通過補充益生菌改善腸道微環境，進而調節機體免疫功能，對于預防和治療包括AD 在內的過敏性疾病可能是一種新方法。益生菌通過與上皮細胞競爭結合來改變微生物組成，防止病原體入侵，并通過分泌細菌素來抑制病原體的生長，它們還可以促進受損屏障功能的恢復，抑制促炎細胞因子（IL-4、干擾素γ、IL-17）和促進抗炎細胞因子（IL-10、轉化生長因子β）［28］。目前許多臨床試驗表明補充益生菌在治療特異性皮炎方面有效，乳酸桿菌和雙歧桿菌屬是AD 中常用的益生菌，Navarro-López 等［29］發現，口服乳酸桿菌和雙歧桿菌混合物能有效降低中度特異性皮炎患者的特異性皮炎積分指數（SCORAD）評分，且可減少局部類固醇的使用。一項關于益生菌在AD 癥狀控制中的療效的薈萃分析指出，除1 歲以下嬰兒外，其余年齡段使用益生菌均能改善AD，使AD 指數嚴重程度評分顯著降低［28］。相關研究發現，對孕婦及其嬰兒產前和產后補充益生菌在預防AD 方面也有效，益生菌治療組的AD 發病率明顯低于對照組［30］。

2.3 銀屑病 銀屑病是一種以反復發作的鱗屑性紅斑、丘疹、斑塊為主要表現的慢性自身免疫性炎癥性皮膚病，其發生發展受到遺傳、環境、免疫因素等多因素的影響。銀屑病除了與其共病如炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）、脊柱炎、關節炎和心血管疾病等有著很多相同的致病因素外，還同樣存在著腸道菌群紊亂及細胞因子聚集［31］。目前部分研究認為在銀屑病發展中起主要作用的Th17細胞及其細胞因子在IBD、強直性脊柱炎和類風濕性關節炎的發展中也起作用，而這些自身免疫性炎癥性關節病在銀屑病和IBD 患者中也常見［32］。

近年來，不少證據提示腸道微生物也參與了銀屑病的發病機制。腸道微生物群的代謝產物能夠通過調節T 細胞的反應、影響幼稚T 細胞分化為調節性T 細胞或Th17細胞來改變免疫耐受和炎癥之間的平衡［33］，發揮強大的免疫調節功能，從而影響銀屑病的發展。如梭狀芽孢桿菌可通過調節輔助性T 細胞17 的反應參與咪喹莫特誘導的皮膚炎癥的發病機制［34］。丁酸是SCFA 中的一種，可為結腸細胞提供能量，減少氧化應激，并通過觸發調節性T 細胞提供抗炎作用，產生超出胃腸道系統的免疫作用，而普氏桿菌是丁酸鹽的重要來源［35］，銀屑病患者體內的普氏桿菌數量較健康對照組顯著減少［36］。此外，患有IBD 的銀屑病患者還存在其他有益腸道菌種（如類副桿菌和棒狀桿菌）的減少，而有益菌群的減少可能會造成腸道免疫反應調節不良，進而影響遠端的器官系統［37］。

目前局部外用藥是輕、中度銀屑病患者的主要治療，傳統藥物包括甲氨蝶呤、阿維A 酸等的使用受到毒性大、副作用明顯、耐受性差等缺點的限制［38］。生物制劑如白介素-17A、TNF-a 抑制劑等可以彌補傳統治療起效緩慢、治療效果有限等缺點，但也存在著價格昂貴、不良反應多、療效衰減等問題。一些研究表明，補充益生菌可作為一種輔助治療手段來改善和治療銀屑病，Navarro-López 等［39］發現，口服益生菌聯合使用局部皮質類固醇能顯著減輕銀屑病的嚴重程度。在個案報道中，對使用類固醇、氨苯砜和甲氨蝶呤無效的嚴重膿皰型銀屑病患者，予以每天補充三次產孢乳桿菌，2 周內觀察到臨床癥狀有改善，4 周后癥狀幾乎完全消失［40］。在Chen［41］的研究中，口服戊糖乳桿菌GMNL-77 的銀屑病模型鼠皮膚中促炎細胞因子的mRNA 水平相較對照組明顯降低，紅斑、鱗屑和表皮增厚等銀屑病皮損也顯著緩解。所以，可通過使用益生菌干預來恢復微生物群功能以及輔助治療一些皮膚疾病。

3 小結和展望

大量基礎科學研究和臨床研究表明，腸道微生物群對宿主全身免疫穩態維持的重要性，通過復雜的免疫機制，腸道微生物群的影響延伸到如皮膚等遠端的器官系統。而通過益生菌干預調節微生物群，已被證明對預防和/或治療炎癥性皮膚病（包括尋常痤瘡、AD 和銀屑病）有益，也為這些疾病治療提供了更多的選擇。鑒于腸道微生物群對炎癥性疾病的影響，我們可以通過有目的地調整改變微生物群以達到治療的目的，益生菌的補充，即腸道有益細菌的管理，在預防和治療各種皮膚病方面有很好的潛在作用。同時、益生元、非活細菌成分和代謝物，以及益生菌和益生元的組合（合生元），也可提供與益生菌類似的健康益處。在這個朝陽般的領域，希望未來研究對腸-皮膚軸進一步探索，提高我們對腸-皮膚軸的復雜機制的理解，以便于研發更全面的長效菌群干預手段，以充分利用腸道微生物群在治療皮膚病中的影響。