迷走神經(jīng)刺激在藥物難治性癲癇治療中的應(yīng)用研究

熊 斌，李紅穩(wěn)，虎志濤，李榮珍

（大理白族自治州人民醫(yī)院神經(jīng)外科，云南 大理 671000）

癲癇是一種慢性反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于腦神經(jīng)元過度放電所引起的陣發(fā)性、短暫性的大腦功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為意識、運動、精神及感覺障礙或植物神經(jīng)功能紊亂。對于大多數(shù)癲癇患者而言，口服抗癲癇藥物為首選的治療方式，但經(jīng)過口服抗癲癇藥物正規(guī)治療后仍不能有效控制癲癇的發(fā)作則被稱為藥物難治性癲癇。當(dāng)抗癲癇藥物無效且患者不耐受，不能進行根治性手術(shù)時，迷走神經(jīng)刺激（VNS）可作為這類患者的一種替代治療方法。VNS屬于神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的一種，通過微量電流的慢性刺激，經(jīng)過脈沖傳遞運輸，控制癲癇患者的異常放電，進而降低癲癇的發(fā)作頻率，抑制其進一步發(fā)展[1]。與外科手術(shù)相比，VNS治療手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)前定位要求低、無需明確致癇灶部位和數(shù)目，刺激參數(shù)可調(diào)試，多用于癲癇性腦病、無法定位致癇灶或不適合行手術(shù)切除顱內(nèi)病灶的藥物難治性癲癇患者[2-3]。因此，現(xiàn)針對VNS治療藥物難治性癲癇的歷史、裝置、作用機制、療效、預(yù)測指標(biāo)及安全性進行綜述，以為臨床治療提供參考。

1 VNS治療藥物難治性癲癇的歷史

迷走神經(jīng)是一種混合性的腦神經(jīng)，在人體內(nèi)分布最為廣泛且最長，通過對迷走神經(jīng)進行適當(dāng)?shù)拇碳ぃ梢钥刂瓢d癇患者腦神經(jīng)元異常放電，發(fā)揮減少癲癇發(fā)作的作用。1988年，PENRY和DEAN對難治性癲癇患者首次采用VNS治療，取得了滿意的臨床效果，1990年進行初步療效總結(jié)，其結(jié)果發(fā)表于《Epilepsia》[4]；1990年美國Cybronics公司研制了迷走神經(jīng)電刺激器，命名為神經(jīng)控制修復(fù)系統(tǒng)，植入患者頸部皮下，通過電脈沖刺激迷走神經(jīng)可有效地治療癲癇[5]；1997年美國食品與藥品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)該系統(tǒng)作為藥物難治性癲癇的輔助治療手段[6]。迄今為止，VNS治療藥物難治性癲癇的療效已得到了多個國家和地區(qū)的廣泛認可[7]。楊轉(zhuǎn)移等[8]通過回顧性分析完成VNS治療的35例難治性癲癇患者的臨床與隨訪研究，分析其臨床治療效果和安全性，結(jié)果表明，80%的患者McHugh分級均為Ⅰ～Ⅲ級，患者的年齡、性別、發(fā)作類型等均不會對治療效果產(chǎn)生影響，因此，采用VNS治療藥物難治性癲癇是一種安全且有效的輔助方法，尤其對于病程較短的患者，其治療效果更好。譚紅平等[9]通過回顧性分析30例藥物難治性癲癇患者的臨床資料，通過術(shù)前評估并進行VNS治療，進而研究患者的臨床療效與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，其研究結(jié)果表明，通過VNS治療后患者的癲癇發(fā)作頻率均明顯降低，并有3例患者無發(fā)作情況，表明采用VNS治療藥物難治性癲癇患者安全且有效，同時可有效提高患者的生活質(zhì)量與改善神經(jīng)認知功能。

2 VNS裝置介紹

VNS系統(tǒng)主要由螺旋電極、柔性導(dǎo)線、脈沖發(fā)生器及體外程控設(shè)備組成。VNS需在全麻下進行，將脈沖發(fā)生器放置在患者左鎖骨中線下方的皮下組織內(nèi)，螺旋電極纏繞于迷走神經(jīng)干，柔性導(dǎo)線通過皮下隧道連接螺旋電極和脈沖發(fā)生器，術(shù)中開機測試裝置運行。通過體外程控設(shè)備調(diào)整刺激參數(shù)，然后依據(jù)刺激參數(shù)間斷地發(fā)射電流脈沖刺激迷走神經(jīng)，調(diào)節(jié)相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)功能，達到治療效果。VNS常用的刺激模式為標(biāo)準(zhǔn)刺激，隨著技術(shù)的發(fā)展與進步，微脈沖刺激模式逐漸被研究并應(yīng)用于臨床，不僅可以有效控制癲癇的發(fā)作，且有效性比標(biāo)準(zhǔn)刺激更佳，其機制可能與微脈沖刺激較標(biāo)準(zhǔn)刺激能夠更快地改變突觸有關(guān)。譚泊靜等[10]通過回顧性分析采用VNS治療的54例藥物難治性癲癇患兒的臨床資料，根據(jù)術(shù)后程控方案的刺激電流幅度不同，將其分為高參數(shù)組（26例，＞1 mA）和低參數(shù)組（28例，≤ 1 mA），進而研究兩組患兒的臨床治療效果與并發(fā)癥的發(fā)生情況，其研究結(jié)果顯示，低參數(shù)組患者的臨床總有效率顯著高于高參數(shù)組，兩組患兒的并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明采用VNS治療難治性癲癇患兒的臨床效果顯著，且患兒采用低參數(shù)程控方案可能獲益更多。

3 VNS的作用機制

VNS的作用機制目前尚未完全明確，但認為可能與迷走神經(jīng)特殊的解剖、生理屬性有關(guān)。迷走神經(jīng)是第10對顱神經(jīng)，它產(chǎn)生于延髓并同時攜帶傳入、傳出纖維，迷走神經(jīng)傳入纖維連接到孤束核，進而與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他腦區(qū)產(chǎn)生聯(lián)系。迷走神經(jīng)傳入纖維是抗癲癇作用的基礎(chǔ)，孤束核和藍斑核是抗癲癇作用中的重要“樞紐”。孤束核是迷走神經(jīng)傳入纖維的中繼核團，其投射纖維可直接或間接作用于藍斑、中縫核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及其他腦干核團，這些核團能調(diào)控腦放電的易感性，迷走神經(jīng)可能通過對一個甚至多個神經(jīng)核團進行調(diào)節(jié)，發(fā)揮抑制癲癇發(fā)作的作用。VNS主要通過促進大腦藍斑核的去甲腎上腺素的釋放、激活網(wǎng)狀系統(tǒng)抑制異常的皮層活動等途徑控制癲癇的發(fā)作。

3.1 神經(jīng)遞質(zhì) 纖維連接和神經(jīng)核團是神經(jīng)遞質(zhì)作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。大腦內(nèi)5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)元在不同癲癇模型中均有抗癲癇作用。藍斑核接受傳入刺激后，通過降低α2腎上腺素能受體的作用，促進神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素分泌，并通過傳導(dǎo)作用于邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及自主神經(jīng)系統(tǒng)，從而抑制癲癇的發(fā)作。彭瓊等[11]通過選取13例癲癇合并抑郁患者作為研究對象，并進行VNS治療，研究結(jié)果表明，采用VNS治療癲癇合并抑郁患者可有效降低血清細胞因子水平，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，對于癲癇和抑郁均有一定的改善效果，臨床療效顯著。

3.2 同步性 癲癇發(fā)作的典型特征是大腦皮質(zhì)腦電活動的高度同步化放電，而VNS能夠介導(dǎo)大腦皮質(zhì)腦電活動的去同步化。王嫻等[12]通過選取難治性癲癇患者作為研究對象，采用VNS治療并對其進行術(shù)后隨訪及調(diào)整刺激參數(shù)，隨訪期間嚴密監(jiān)測患者的發(fā)作情況、藥物使用情況、腦電圖結(jié)果及刺激參數(shù)的調(diào)整情況，其研究結(jié)果表明，隨訪期間，患者的癲癇發(fā)作頻率均有明顯且持續(xù)性的降低，治療總有效率顯著升高，采用VNS治療難治性癲癇患者具有一定的有效性和安全性，并且隨著治療時間的延長，平均癲癇發(fā)作的減少率和治療總有效率均有增加的趨勢，患者的腦電圖結(jié)果也顯示癲癇樣放電情況均有所減少。

3.3 局部腦組織血流改變 VNS能夠使中央后回、小腦半球下部、雙側(cè)丘腦及下丘腦血流量增加，杏仁核、海馬和扣帶回后部血流量減少，使得“癲癇灶”神經(jīng)元興奮性降低，癲癇活性降低，從而達到減少癲癇發(fā)作次數(shù)的作用[13]。

4 VNS治療藥物難治性癲癇的療效和預(yù)測指標(biāo)

目前，癲癇的治療主要還是以控制癲癇發(fā)作作為首要目標(biāo)，但癲癇治療不僅是控制癲癇發(fā)作，更重要的是提高患者的生活質(zhì)量。有臨床研究表明，采用VNS治療藥物難治性癲癇患者可以有效降低癲癇的發(fā)作頻率，減輕癲癇發(fā)作的嚴重程度，縮短癲癇發(fā)作的持續(xù)時間，對于改善患者的認知功能和提高患者的生活質(zhì)量均有較為顯著的效果，并且隨著時間的推移，患者的完全緩解率和應(yīng)答率均有明顯升高的趨勢[14]。李定一等[15]選取處于學(xué)齡期的35例難治性癲癇患兒作為研究對象，通過神經(jīng)電生理監(jiān)測和多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)評估明確確診后，采取VNS治療，進而研究其臨床療效和不同時期患兒的認知效率改變情況，其研究結(jié)果表明，通過VNS治療學(xué)齡期的難治性癲癇患兒臨床療效顯著且安全性高，可有效降低患兒的癲癇發(fā)作頻率，顯著改善患兒的認知效率，并且研究結(jié)果顯示，患兒的癲癇發(fā)作情況控制的效果越好，患兒的認知效率改善情況越顯著。趙萌等[16]通過回顧性分析經(jīng)過VNS治療的43例腦炎后藥物難治性癲癇患兒，對其進行隨訪和隨診復(fù)查評估，研究其認知功能和社會功能的改善情況，以及術(shù)后癲癇發(fā)作的分級情況，其研究結(jié)果表明，患兒的術(shù)后語言方面、人際交往方面、學(xué)習(xí)/工作能力、記憶及總智商等均有顯著的改善和提高，因此，采用VNS治療藥物難治性癲癇患兒可有效控制癲癇發(fā)作頻率，改善認知功能，提高整體生活質(zhì)量，具有較好的遠期預(yù)后。

張祎鳴等[17]回顧性分析110例行VNS治療的藥物難治性癲癇患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VNS可以明顯減少和控制藥物難治性癲癇患者的發(fā)作頻率，隨著刺激時間的延長，其療效逐漸提高。蔡璞等[18]通過選取55例耐藥性癲癇患兒作為研究對象，并按照治療方法的不同將其分為VNS組（采用VNS治療）和胼胝體切開術(shù)組（采用胼胝體切開術(shù)治療），進而研究其治療有效率、癲癇的發(fā)作頻率及Gesell發(fā)育量表評分等，其研究結(jié)果表明，兩種手術(shù)用于治療無法進行根治性切除手術(shù)的耐藥性癲癇患兒均能夠有效控制癲癇的發(fā)作，在一定程度上改善患兒的認知功能，但VNS治療的長期控制效果更好，可用于長期控制患兒的癲癇發(fā)作情況。方中昊等[19]通過回顧性分析53例藥物難治性癲癇患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同將其分為VNS組（VNS治療）和胼胝體切開術(shù)組（胼胝體切開術(shù)治療），其研究結(jié)果表明，采用VNS治療藥物難治性癲癇患者可有效縮短手術(shù)時間，減少術(shù)中出血量，且術(shù)后恢復(fù)較快，提升整體生活質(zhì)量，是較為理想的手術(shù)治療方法。因此，對于藥物難治性癲癇患者來說，采用微電流刺激的VNS治療方法，通過對神經(jīng)系統(tǒng)的刺激來調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，相比于藥物或其他手術(shù)治療，臨床療效更好。

在臨床研究中，有些指標(biāo)可用來預(yù)測采用VNS治療藥物難治性癲癇患者的療效，比如患者的癲癇持續(xù)時間、腦電圖及癲癇發(fā)作類型等。例如對VNS有應(yīng)答和無應(yīng)答患者的腦電頻段同步水平進行比較，有應(yīng)答的患者在癲癇發(fā)作期間的水平較低，可以作為預(yù)測VNS治療應(yīng)答率的預(yù)測指標(biāo)，因此，患者的腦電監(jiān)測結(jié)果不僅可以反映患者的病情，還可以對于治療效果進行客觀預(yù)測。另外，采用VNS治療非病灶性癲癇和創(chuàng)傷性癲癇患者均可以獲得較好的臨床效果，這可能與患者的神經(jīng)細胞遷移紊亂的程度相對較輕關(guān)系密切。預(yù)測療效的指標(biāo)可以在術(shù)前作為評判依據(jù)對患者進行有效篩選，優(yōu)化適應(yīng)證，同時還可以在治療的過程中起到輔助作用，幫助患者選擇更好、更合適的治療方案。覃小雅等[20]通過對腦電圖的表現(xiàn)特征來預(yù)測經(jīng)過VNS治療的藥物難治性癲癇患者的臨床療效，以及VNS在藥物難治性癲癇患者的治療過程中腦電圖的變化情況兩方面進行深入的分析研究，并對VNS治療的作用機制進行了闡述，主要對腦電的對稱性、癲癇樣放電變化等指標(biāo)與臨床效果的關(guān)系，VNS治療后癲癇樣的同步性、放電情況、功率譜及振幅變化等進行詳細的介紹，其研究結(jié)果表明，腦電圖結(jié)果可用于預(yù)測VNS治療的臨床效果，為認識VNS治療的作用機制提供思路，具有較高的臨床價值。張希等[21]通過對接受VNS治療的91例藥物難治性癲癇患者的術(shù)前評估資料和術(shù)后隨訪資料進行回顧性分析，研究其病程、發(fā)病年齡、發(fā)作類型、發(fā)作頻率等因素是否具有預(yù)測療效的作用，進行單因素和多因素回歸分析，其研究結(jié)果表明，局灶性起源發(fā)作和單側(cè)發(fā)作期間癲癇樣放電情況可作為篩選藥物難治性癲癇患者進行VNS治療的重要參考指標(biāo)，可輔助臨床醫(yī)師在診治過程中作出正確的判斷，選擇合適的治療方法。

5 安全性分析

總體來說，VNS的安全性較高，且患者耐受性良好，影響VNS治療安全性的主要因素是手術(shù)操作過程、電刺激及設(shè)備異常等。因為VNS會造成喉返神經(jīng)的刺激，所以通常會出現(xiàn)聲音改變、咳嗽、咽喉痛及呻吟嘶啞等電刺激相關(guān)并發(fā)癥，適當(dāng)調(diào)節(jié)刺激參數(shù)就會減輕或消失，許多患者隨著時間的推移也會逐漸耐受。VNS手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較少，主要為出血、切口感染或神經(jīng)損傷等，予以對癥處理即可好轉(zhuǎn)，若出現(xiàn)嚴重感染且抗生素治療無效的情況，需取出VNS裝置。此外，少數(shù)患者也會出現(xiàn)聲帶麻痹癥狀，這與線圈較硬或者將線圈纏繞在患者的迷走神經(jīng)上的手術(shù)操作難度較大，在手術(shù)過程中易對迷走神經(jīng)造成不同程度的損傷或者患者刺激不耐受相關(guān)，大多在幾周內(nèi)可完全緩解。通過相應(yīng)措施處理上述不良反應(yīng)，可快速得到改善和痊愈，不會對患者造成長期或嚴重的影響。

陳富勇等[22]通過回顧性分析17例進行VNS治療的藥物難治性癲癇患者的臨床資料，并進行術(shù)后隨訪調(diào)查，其研究結(jié)果顯示，術(shù)后出現(xiàn)開機后咳嗽與一過性聲音嘶啞癥狀的患者4例，沒有感染或其他嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，因此，對于藥物難治性癲癇患者，采取VNS治療臨床效果較好且術(shù)后并發(fā)癥較少，是一種安全且有效的治療方法。陳帥等[23]通過回顧性分析采取VNS治療，并且隨訪時間超過6個月的294例藥物難治性癲癇患兒的臨床資料，分析研究患兒術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況，以及采取的處理措施與治療效果，其研究結(jié)果顯示，藥物難治性癲癇患兒應(yīng)用VNS治療的并發(fā)癥總發(fā)生率較低，其中最多見的是切口發(fā)生感染或咽喉部的不良反應(yīng)，通過抗感染治療或調(diào)節(jié)刺激參數(shù)等相應(yīng)措施進行及時處理，恢復(fù)效果較為滿意。任義等[24]通過隨訪觀察13例經(jīng)過VNS治療的藥物難治性癲癇患者術(shù)后出現(xiàn)不良反應(yīng)或并發(fā)癥的情況，并對其中6例患者進行喉鏡檢查，觀察其喉部的運動形態(tài)，其研究結(jié)果顯示，采用VNS治療的藥物難治性癲癇患者有8例出現(xiàn)了喉部的不良反應(yīng)，3例出現(xiàn)了咳嗽癥狀，其中1例伴有短暫性的呼吸急促，7例出現(xiàn)聲音嘶啞的表現(xiàn)，但均為一過性表現(xiàn)，沒有產(chǎn)生較大影響；另外6例進行喉鏡檢查的患者，聲帶表現(xiàn)為正常雙側(cè)對稱運動的患者有5例，僅有1例出現(xiàn)了左側(cè)聲帶麻痹的情況。馬玉平等[25]選取13例難治性癲癇患兒作為研究對象，給予VNS治療，術(shù)后有4例出現(xiàn)了音顫、咳嗽、聲音嘶啞的癥狀，但都自行緩解。雖然在采用VNS治療藥物難治性癲癇的過程中，仍會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，但整體發(fā)生率和嚴重程度均較低，具有一定的安全性和有效性，可作為輔助治療在臨床推廣應(yīng)用。

6 小結(jié)與展望

藥物難治性癲癇可嚴重影響患者的身心健康，目前的治療手段相對單一，VNS是一種治療藥物難治性癲癇的姑息性療法，經(jīng)過不斷的發(fā)展和研究，已經(jīng)被證實是治療藥物難治性癲癇有效且安全的治療方法之一，其不僅能夠減少患者癲癇發(fā)作的頻率，還能夠改善患者的認知功能，提高患者的生活質(zhì)量。與此同時，對VNS預(yù)測指標(biāo)進行深入研究，不僅可以為臨床醫(yī)師提供較好的參考依據(jù)以便采取較為合理準(zhǔn)確的治療措施，同時還可以提高臨床治療效果，有利于患者病情穩(wěn)定，提高患者的生活質(zhì)量。但目前VNS療法的具體機制尚未完全闡明，且VNS設(shè)備價格比較昂貴，治療費用較高，隨著未來對VNS作用機制的深入研究，進一步探索VNS手術(shù)適應(yīng)證，確定最佳參數(shù)刺激模式，建立完善的術(shù)后療效評價標(biāo)準(zhǔn)，確定影響預(yù)后的相關(guān)因素，且國產(chǎn)迷走神經(jīng)刺激器的上市，也將為VNS臨床治療提供更有利的依據(jù)和指導(dǎo)，使VNS在癲癇治療中的應(yīng)用更加廣泛。此外，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展與進步，干細胞、納米技術(shù)及基因移植等技術(shù)在癲癇的臨床治療中也在不斷地發(fā)展和前進，未來，藥物難治性癲癇的治療手段也會不斷地創(chuàng)新優(yōu)化且豐富，使更多患者獲益。