清熱活血方對不穩定型心絞痛患者MMP-9及hs-CRP 的影響*

朱德建，韓瑤瑤，魏瀟

1 南京市溧水區中醫院 江蘇南京 211200 2 江蘇衛生健康職業學院臨床學院 江蘇南京 211200 3 江蘇衛生健康職業學院 江蘇南京 211800

不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）是介于穩定型心絞痛和急性心肌梗死之間的臨床狀態，包括初發性心絞痛、惡化勞力性心絞痛和靜息性心絞痛[1]。其病理生理學基礎主要為在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，粥樣斑塊松動、裂紋或破裂，使得斑塊內高度致栓物質暴露于血液中，引起血小板在受損血管內皮表面黏附、活化、聚集，形成血栓，導致病變血管非完全性閉塞，從而引發急性心肌缺血[2]。眾多研究提示，斑塊的穩定性與斑塊內炎癥反應強度密切相關[3-4]。本研究通過清熱活血方對熱毒血瘀證UA患者的臨床療效及對MMP-9、hs-CRP、TIMI風險評分的影響，以評價本方的治療效果，并探討其干預UA的可能機制。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 西醫診斷 參照2016年中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會發布的《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南（2016）》[5]。①癥狀：典型心絞痛，表現為發作性胸骨后或心前區悶痛，壓榨緊縮感，可放射至左肩背及左臂。②心電圖：ST-T波動態變化最具診斷價值。③冠脈造影示冠脈狹窄不小于50%。

1.2 中醫診斷 參考2002年國家藥品監督管理局修訂的《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]和2004年中華中醫藥學會內科分會心病學術專業委員會制定的《中醫心病之心絞痛診斷與療效標準》[7]擬定。熱毒血瘀證：胸悶胸痛，心悸，煩躁不安，口干、口苦，口氣臭穢，小便短黃，大便秘結，舌紅，苔黃膩或焦燥，脈滑數。

2 納入、排除標準

2.1 納入標準 ①符合上述UA西醫診斷，同時中醫辯證為熱毒血瘀者。②患者年齡30～80歲。③受試者知情同意。

2.2 排除標準 ①急性心肌梗死、主動脈夾層、肺栓塞、氣胸等；②合并急性腦血管疾病患者；③未能控制的嚴重高血壓病及糖尿病患者；④嚴重肝腎功能異常者；⑤嚴重的精神病者；⑥準備妊娠、妊娠及哺乳期婦女。

3 臨床資料

收集2018年8月—2019年7月南京市溧水區中醫院心血管科住院UA（熱毒血瘀證）患者60例，按隨機數字表法分組，分為對照組和治療組，各30例。其中治療組平均年齡（63.43±7.56）歲，男22例，女8例；CCS心絞痛II級11例，III級17例，IV級2例；危險分層：低危7例，中危18例，高危5例。對照組平均年齡（62.77±7.89）歲，男17例，女13例；CCS心絞痛II級13例，III級15例，IV級2例；低危11例，中危15例，高危4例。2組患者在性別、年齡、CCS心絞痛分級、UA危險分層等一般資料無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

4 治療方法

4.1 對照組 參照文獻[5]給予西醫標準治療，抗血小板、抗凝、抗心肌缺血治療、他汀類等。

4.2 治療組 在對照組的基礎上加用清熱活血方：連翹10g，黃連3g，生地15g，丹參10g，赤芍10g，紅花10g，川芎15g。由藥劑科統一制備，水煎300ml，分早晚服。2組療程均為2周。

5 觀察指標

5.1 中醫證候療效觀察 治療前后臨床癥狀變化，中醫證候療效判定標準參考文獻[6]。

顯效：n≥70%，有效：30%≤n＜70%，無效：0≤n＜30%，加重：n＜0。

5.2 MMP-9及hs-CRP水平測定 分別于治療前后早晨抽取患者空腹靜脈血2ml，3000r/min離心10min，分離出血清。MMP-9測定采用雙抗體夾心ELISA法，hs-CRP測定采用速率散射比濁法。

5.3 TIMI風險評分 TIMI風險評分為0～7分。0～2分為低危，3～4分中危，5～7分為高危。

6 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學處理。計數資料采用χ2檢驗。計量資料均符合正態分布，以±s表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1 中醫證候療效比較

治療組中醫證候總有效率86.7%；高于對照組的63.3%；P＜0.05，有統計差異。見表1。

表1 中醫證候療效比較

2 血清MMP-9、hs-CRP水平變化

治療后MMP-9水平，2組組內及組間有統計差異（P＜0.01，P＜0.05）。治療后hs-CRP水平，兩組組內均有統計差異（P＜0.05），2組組間比較無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 血清MMP-9及hs-CRP水平變化

3 TIMI風險評分比較

與治療前相比較，治療后2組患者TIMI積分均下降明顯，P＜0.05；治療后2組間比較，P＞0.05。見表3。

表3 TIMI風險評分及風險類型比較

討論

炎癥反應在斑塊破裂的過程中發揮著重要作用。炎癥細胞具有顯著的生物活性，可招募聚集多種黏附分子、激活炎癥因子，繼而入侵斑塊[8]。動脈粥樣硬化（AS）斑塊是由脂質核心和覆蓋其表面的纖維帽組成。泡沫細胞浸潤能夠侵蝕纖維帽，削弱纖維帽的牽張力。斑塊內炎癥反應持續，其急性惡化，催化了粥樣斑塊破裂。CRP是各種急性反應蛋白，也是一種血管炎性標記物，是公認的UA最強炎癥標志物。使用高敏感的方法檢測出低濃度的CRP，即hs-CRP。MMP-9為蛋白溶解酶，可降解細胞外基質，加劇了斑塊的不穩定性。白介素、CRP等細胞炎癥因子相關生物標志物可作為心血管疾病風險指標，阻斷炎癥反應路徑或為急慢性心血管疾病的治療策略[9]。血清MMP-9濃度與急性冠脈綜合征（ACS）的病情嚴重程度呈正相關，也與冠狀動脈復雜性病變支數呈正相關[10-11]。血漿MMP-9、hs-CRP和Gensini積分水平在急性心肌梗死（AMI）組和UA組顯著高于穩定型心絞痛（UA）和健康組，且AMI組又明顯高于UA組；MMP-9、hs-CRP水平與Gensini積分呈正相關，且MMP-9與hs-CRP水平呈正相關[12]。MMP-9和hs-CRP參與了心血管炎癥反應，促使了斑塊破裂，致使UA發生。MMP-9及hs-CRP水平上升意味著斑塊內炎性反應劇烈，可能預示著斑塊破裂的風險增高。因此，這兩種炎性因子不僅反映心血管炎癥，也可反映粥樣斑塊的不穩定性。此類心臟標志物作為實驗室檢查，在UA的診斷、風險評估和預后評估中有重要意義，在臨床診治過程中發揮了一定的作用。臨床上，除了動態復查心肌損傷標志物、心血管炎癥標志物及心電圖外，還可利用缺血風險預測模型，例如TIMI風險評分，用于評估ACS患者缺血事件風險和死亡，指導臨床治療決策。TIMI風險評分將患者的年齡、冠心病危險因素、24h內至少有2次心絞痛發作、發病前7d曾使用過阿司匹林腸溶片、心臟標志物水平、既往冠狀動脈狹窄≥50%，心電圖ST段變化等7項風險指標進行疊加，能夠很好的預測14d全因死亡率、新發或復發心肌梗死或復發心肌缺血需行急診血運重建等缺血事件的發生率[13-14]。

不穩定型心絞痛歸屬中醫“胸痹心痛”范疇。前賢多認為寒凝、氣滯、痰濁、血瘀為主，然而隨著時代的發展，飲食肥甘厚膩、飲酒、吸煙、工作生活壓力大等生活方式的改變，容易化生火熱，火熱之邪壅塞體內，日久積蓄，醞釀為熱毒，繼而灼傷血脈，煉血為瘀。瘀血積于脈內，堵塞脈管，瘀血化毒；郁悶日久，也會化生火熱。熱毒、瘀毒互為因果，相互影響。熱毒血瘀膠著，損脈敗血，痹阻心脈，發為胸痹。熱毒血瘀是胸痹的重要病機之一，因此清熱解毒、活血化瘀應為胸痹的治法之一[15]。運用病證結合思想研究冠心病，冠心病穩定期基礎病理狀態為瘀，涉及冠脈狹窄、心肌缺血、冠脈微循環障礙等病理過程；因瘀化毒，從化為毒，瘀毒內蘊，毒具有驟發性、酷烈性、穢濁性、腐蝕性等基本特性；導致心血管事件發生，涉及炎癥反應、斑塊破裂、組織壞死等病理變化，這是“毒”在冠心病發病中的現代詮釋[16]。清熱活血方由連翹、黃連、生地、丹參、赤芍、紅花、川芎組成。方中連翹苦寒，苦能清泄，寒能清熱，清心火，還可疏散風熱，清透解毒；黃連大苦大寒，清熱燥濕，泄火解毒；兩藥相伍，清解、清泄、透散熱毒。生地苦寒入營血分，清熱涼血，養陰生津；丹參、紅花活血祛瘀止痛，丹參性微寒而緩，能祛瘀而不傷正，紅花辛散溫通，寒溫并用，通利血脈；川芎活血化瘀、理氣行滯，氣行則血暢，赤芍清熱涼血、散瘀止痛。諸藥相合，共奏清熱解毒、活血化瘀之功。基于網絡藥理學研究連翹，發現其作用于靶點NOS2和NOS3，還可調控基質金屬蛋白酶（MMPS）；同時研究得到連翹有效化合物15種，搜集對應靶點26種，每種活性成分作用于多個靶點，證實了連翹通過多成分、多靶點發揮其清熱解毒的抗炎功效[17]。川芎嗪可降低ApoE基因敲除小鼠血清甘油三脂（TG）及主動脈CD31表達，還可降低血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）表達，從而減少斑塊大小、抑制斑塊內血管新生，穩定斑塊，從而發揮抗AS的作用[18]。清熱活血方（丹參15g，赤芍12g，三七3g，葛根15g，黃連5g，人參6g）能夠改善冠心病痰熱互結證患者心絞痛癥狀，降低心絞痛發作次數及持續時間，減少硝酸甘油使用量，改善心電圖缺血性ST-T改變，還可降低hs-CRP水平[19]。

本研究表明，清熱活血方能夠改善UA患者臨床癥狀，降低MMP-9及hs-CRP水平。抑制炎癥反應，可能是其干預UA的作用機制。此次研究僅觀察了兩種炎癥因子的變化，具體從哪種途徑發揮抗炎作用，需要深入的基礎病理生理學研究支持。本方除了抑制炎癥反應，是否還有其它作用機制干預UA有待進一步探索。此次僅研究了熱毒血瘀中的UA，對其它類型冠心病的影響有待繼續探尋。清熱活血方可降低TIMI風險評分，改善患者預后。GRACE風險評分中的7個參數易于獲取，算法簡便，便于早期指導治療。此次研究尚未納入GRACE風險評中的高危患者，今后研究中，可將其納入，以完善本方的治療體系。