西達本胺、雷利度胺和地塞米松治療多發性骨髓瘤的有效性與安全性研究

羅自勉 尹亞飛 譚小軍 劉康 晁志

411100 湘潭市中心醫院血液科1，湖南湘潭

411100 湘潭市中心醫院生殖與遺傳中心2，湖南湘潭

411100 湘潭市中心醫院血液實驗室3，湖南湘潭

多發性骨髓瘤作為一類惡性漿細胞病，其特征為克隆性漿細胞增殖異常，該疾病的發生率在惡性血液疾病中位列第二[1]。該疾病多發于高齡患者，特別是＞60 歲的老年人群，主要臨床表現為貧血、感染等，疾病嚴重者將會引發血栓、蛋白尿、尿毒癥以及骨變形等，該病的發生率與致死率較高，嚴重影響患者的生命安全[2]。在臨床治療中，隨著醫療技術的發展以及各類藥物的出現，為多發性骨髓瘤的治療拓寬了視野，大大延長了患者生存時間，預后較之前得到了明顯改善，例如雷利度胺聯合地塞米松已經成為當下一線治療方案[3]。故本研究應用西達本胺、雷利度胺以及地塞米松對多發性骨髓瘤患者進行治療，并對臨床效果以及用藥安全性進行分析，現報告如下。

資料與方法

選擇2019年8月-2020年8月湘潭市中心醫院收治的84 例多發性骨髓瘤患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，各42 例。對照組男22 例，女20例；年齡41～84 歲，平均(59.61±8.33)歲；病程3 個月～2年，平均(11.49±7.05)個月。觀察組男19例，女23 例；年齡44～82 歲，平均(58.81±7.70)歲；病程3個月～2.4年，平均(10.74±6.81)個月。所有患者按ISS分期：ⅡA 期26 例，ⅡB 期15 例，ⅢA 期27 例，ⅢB期16 例。兩組患者基本資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

方法：對照組應用雷利度胺(生產廠家：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20193115)以及地塞米松(生產廠家：天津力生制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H12020122)進行治療，口服雷利度胺10 mg/d，1 次/d，治療28 d 為1 個周期，在治療周期的前21 d 使用雷利度胺，后7 d 停止使用；分2次口服地塞米松，40 mg/d，以28 d為治療周期，在周期中的第1～4 天、第9～12天用藥。

觀察組在對照組基礎上應用西達本胺(生產廠家：深圳微芯藥業有限責任公司；批準文號：國藥準字H20140129)治療，早飯后30 min 口服，30 mg/d，1 周2次，28 d為1個療程，持續治療2～8個療程。

觀察指標：①對兩組患者的臨床治療效果進行評估，結合2015年《中國多發性骨髓瘤診治指南》，分為緩解、部分緩解和無緩解。a.緩解：血清、尿免疫固定電泳陰性，無軟組織漿細胞瘤，骨髓中漿細胞＜5%；b.部分緩解：血清M 蛋白降低≥50%，24 h 尿M蛋白降低≥90%或降至＜200 mg/24 h，漿細胞瘤減少≥50%；c.無緩解：各項指標均無顯著變化。有效率=(緩解+部分緩解)例數/總例數×100%。②收集所有患者治療前后的清晨空腹外周靜脈血，對血清肌酐、血清M 蛋白、血紅蛋白以及骨髓漿細胞進行檢驗。③記錄各組不良反應發生情況，包括乏力、胃腸道反應、發熱、皮疹、周圍神經炎、血細胞減少。

統計學方法：數據應用SPSS 22.0 軟件分析；計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者臨床治療效果比較：觀察組臨床治療有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較[n(%)]

兩組患者血紅蛋白、血肌酐、血清M 蛋白、骨髓漿細胞水平比較：治療前，兩組血紅蛋白、血肌酐、血清M 蛋白、骨髓漿細胞水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組血紅蛋白、血肌酐、血清M 蛋白以及骨髓漿細胞水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者血紅蛋白、血肌酐、血清M蛋白、骨髓漿細胞水平比較

兩組患者不良反應發生率比較：觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較[n(%)]

討 論

多發性骨髓瘤指骨髓內存在漿細胞增殖異常，導致骨骼損傷，對骨髓的造血功能造成影響，出現異常增多的單克隆免疫球蛋白，最終引發貧血、腎功能障礙等疾病[4]。該疾病會對骨骼造成損傷，臨床癥狀多為骨痛、骨骼變形等，其中分泌的血清M 蛋白會導致感染、貧血等癥狀[5]。

對于多發性骨髓瘤的臨床治療，當下有骨髓移植、沙利度胺單藥、硼替佐米聯合沙利度胺或潑尼松進行治療，上述一系列治療方案的復發率依舊較高[6]。本研究中，觀察組應用了雷利度胺、西達本胺以及地塞米松進行治療，取得了較好的效果。分析原因為西達本胺作為苯酰胺類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)亞型選擇性抑制劑，存在對腫瘤異常表現遺傳功能的調整效果[7]。經過抑制相關HDAC 亞型提升染色質組蛋白的乙酰化水平來形成染色質重塑，并對多條信號傳遞通路基因表達的改變，發揮抑制腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡等作用[8]。相關研究證明，西達本胺作為新藥，可以影響靶基因表達，具有較高的選擇性[9]。

雷利度胺作為沙利度胺的類似物，作用機制尚不完全清晰，當下已知作用包括抗腫瘤、抗血管生成、加快細胞生成以及調節免疫等。雷利度胺經過抑制造血系統腫瘤細胞的增殖，從而加強T細胞與自然殺傷細胞介導的免疫功能，增加自然殺傷T 細胞的數量，經過抑制內皮細胞的遷移與黏附，控制微血管的生成，從而發揮抑制血管生成的效果。雷利度胺經過口服后，可快速吸收，血漿濃度在用藥后0.5～1.5 h 可達到最高，并且其既可與食物同服，也可空腹使用。

雷利度胺較沙利度胺更能加強地塞米松的抗腫瘤效果，小劑量地塞米松聯合雷利度胺治療多發性骨髓瘤，能有效延長疾病的進展時間。在不良反應方面，雷利度胺和沙利度胺并不相同，癥狀嚴重者表現出骨髓抑制、血小板減少、貧血等，停止用藥后可緩解。硼替佐米為哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶活性的可逆抑制劑，26S 蛋白酶體是一種大蛋白質復合體，能降解被泛素化的蛋白質。泛素蛋白酶體通道在調節特異性蛋白在細胞內的濃度中發揮了關鍵效果，可保證細胞內的穩定。因為蛋白水解會影響細胞內多級信號級聯反應，會影響穩態機制從而引發細胞死亡。但對于26S 蛋白酶體的抑制能控制靶向蛋白水解。經過體外試驗證明硼替佐米在各類型癌細胞中均存在細胞毒性，可以減緩多發性骨髓瘤的蔓延與發展，并且能促進骨細胞分化，提升活性，對破骨細胞的功能發揮抑制作用，在溶骨性病變的多發性骨髓瘤中亦有效果。

雷利度胺的免疫調節功能在實際應用中發揮了關鍵作用，在不良反應方面，雷利度胺較硼替佐米更少。結合本研究，觀察組應用了西達本胺、雷利度胺以及地塞米松進行治療，對照組應用了雷利度胺和地塞米松，盡管在臨床療效中，兩種用藥方式均起到了一定效果，雷利度胺聯合地塞米松是多發性骨髓瘤的一線治療方案，但從整體療效分析，觀察組的治療有效率明顯高于對照組。經過治療，患者血紅蛋白、血肌酐、血清M 蛋白以及骨髓漿指標得到了顯著改善，較之對照組差異明顯；觀察組的不良反應發生率低于對照組。結合研究結果得知，應用西達本胺、雷利度胺以及地塞米松治療多發性骨髓瘤的臨床效果更為顯著，可有效緩解臨床癥狀，降低乏力、胃腸道反應、周圍神經炎等不良反應發生率。

綜上所述，在多發性骨髓瘤的治療中，選擇西達本胺、雷利度胺聯合地塞米松進行治療，提升了臨床治療效果，規避了各類不良反應，可有效調節患者的各項指標，值得臨床研究和借鑒。