國產利妥昔單抗治療彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床療效和安全性

王倩 楊宇娟 張慈現 付杰

221000 江蘇省徐州市中心醫院血液科，江蘇徐州

彌漫大B細胞淋巴瘤是成人非霍奇金淋巴瘤中發病率最高的類型[1]。1997年，原研利妥昔單抗被美國食品藥物管理局(FDA)批準用于彌漫大B 細胞淋巴瘤的一線治療，與環磷酰胺、蒽環類、長春堿類和糖皮質激素聯用，可顯著提高治療效果[2]。原研利妥昔單抗價格昂貴，在國內難以推廣，仿制品的上市為彌漫大B細胞淋巴瘤患者提供了更多的治療選擇。本研究回顧性分析國產利妥昔單抗治療彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床療效和安全性，報告如下。

資料與方法

回顧性分析2019年5月-2021年10月江蘇省徐州市中心醫院血液科收治的43 例彌漫大B 細胞淋巴瘤患者的臨床資料，診斷標準參考2016年WHO 血液淋巴瘤分類診斷標準和《中國彌漫大B 細胞淋巴瘤診斷與治療指南(2013 版)》，采用2014年Lugano 分期標準，預后評估采用國際預后指數評分(IPI)[3]。根據治療藥物不同分為觀察組(21例)與對照組(22例)。兩組間臨床資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。本研究經過醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者臨床資料比較

納入標準：①患者經組織病理學、影像學檢查確診為彌漫大B 細胞淋巴瘤；②患者有聯合化療指征；③患者無過敏史；④患者及其家屬均知情同意本研究，并簽署研究知情同意書。

排除標準：①嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者；②合并嚴重心腦血管疾病者；③合并其他部位惡性腫瘤者；④合并精神類疾病者；⑤妊娠及哺乳期婦女。

方法：兩組患者均采用R/H-CHOP 方案(原研/國產利妥昔單抗、環磷酰胺、蒽環類、長春堿類、糖皮質激素)治療。環磷酰胺(生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H32020856)靜脈滴注，750 mg/m2，第1 天；長春新堿(生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20043326)靜脈滴注，1.4 mg/m2，第1 天；表柔比星(生產廠家：浙江海正藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20183145)靜脈滴注，60 mg/m2，第1 天；潑尼松(生產廠家：天津力生制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H12020123)口服60 mg/m2，第1～5 天。觀察組使用國產利妥昔單抗(生產廠家：上海復宏漢霖生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字S20190021)靜脈滴注，375 mg/m2；對照組使用原研利妥昔單抗(生產廠家：Roche Diagnostics GmbH；批準文號：國藥準字SJ20170002)靜脈滴注，375 mg/m2。CHOP 方案前1 d。靜脈滴注利妥昔單抗時應進行心電監測，若無輸液反應，每30 min 可增加100 mg 靜脈滴注，滴注前應提前使用解熱鎮痛藥和抗組胺藥物，如出現嚴重不良反應則需暫停滴注，甚至停藥。每21 d 為1 個療程。本研究患者均治療2～8個療程。

觀察指標：①治療效果，療效評價采用2014年Lugano 會議修訂標準，每2～4 個療程后進行影像學檢查以評價療效。療效評價標準包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%。②安全性，根據NCI/NIH 常見毒性標準3.0 版本進行分級，不良反應包括血液學不良反應及非血液學不良反應，血液學不良反應主要為血小板減少和白細胞減少，非血液學不良反應包括轉氨酶升高、胃腸道反應、感染、發熱。

統計學方法：數據均用SPSS 20.0 統計學軟件予以處理；計數資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，比較采用t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者治療效果比較：兩組患者ORR 比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療效果比較[n(%)]

兩組患者安全性比較：兩組患者白細胞減少、血小板減少、轉氨酶升高、胃腸道反應、感染、發熱發生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

討 論

彌漫大B細胞淋巴瘤在成人非霍奇金淋巴瘤中約占30%～40%，多數為原發性彌漫大B 細胞淋巴瘤，也有部分由惰性淋巴瘤進展或轉化而來[4-5]。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20 單克隆抗體，通過補體依賴的細胞毒作用和抗體依賴的細胞毒作用有效清除惡性B 細胞以達療效。R-CHOP 是公認治療彌漫大B 細胞淋巴瘤患者的一線方案，多項臨床試驗表明，該方案可顯著提高患者的治療效果[6-8]。

漢利康在上市前與美羅華抗進行了一項Ⅲ期臨床試驗，共有400 例彌漫大B 細胞淋巴瘤患者納入研究并被隨機分配至國產組和原研組，均接受6周期的利妥昔單抗聯合CHOP 方案化療，結果表明兩組的療效及安全性差異均無統計學意義。但是，在真實世界中尚缺乏對國產利妥昔單抗療效和安全性的臨床研究[9-10]。本研究共納入43 例患者，其中21 例為國產組，22 例為原研組，采用R/H-CHOP 方案化療，結果表明兩組患者均獲得了良好的療效，差異無統計學意義，與報告數據類似。

R-CHOP 方案使得50%～60%的患者在化療后獲得較好的療效，但仍有部分患者預后相對較差。Chiappella A 等[11]臨床實驗結果顯示，自體造血干細胞移植能提高初治高危彌漫大B 細胞淋巴瘤患者2年的無進展生存期(PFS)。王希等[12]研究表明，增強免疫化療序貫自體移植能提高年輕高危患者的5年PFS 和總生存期。本研究中亦有4例患者至2022年4月已完成4 療程R-CHOP 方案，3 例達CR，1 例為PR，下一步擬行自體造血干細胞移植。

雖然R-CHOP 方案療效肯定，但在治療過程中仍有患者發生了不良反應，本研究結果顯示，國產利妥昔單抗同樣具有良好的安全性，兩組差異無統計學意義，未出現因嚴重不良反應而中斷化療者。

我國目前仍屬于發展中國家，本研究顯示，國產利妥昔單抗治療彌漫大B細胞淋巴瘤的療效與安全性良好，與原研產品相近，且價格較低，為患者提供了更多的治療選擇。然而，本研究的觀察時間尚短，病例數尚少，仍需進一步累積更多病例及長期隨訪以觀察療效。