糞菌移植治療功能性便秘研究進展

高 壯，韓 焱，劉秦浪，孫林梅

(1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046；2.西安市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科，陜西 西安 710000)

功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)是以排便困難、排便次數(shù)減少或排便不盡感為主要表現(xiàn)的功能性腸病[1]，可伴或不伴有糞便干結，需排除器質性病變、全身系統(tǒng)性疾病及藥物引起的繼發(fā)性便秘，且不符合便秘型腸易激綜合征的診斷。FC發(fā)病率逐年升高，與當今生活方式、飲食習慣、人口老齡化及社會工作壓力等因素有關。研究報道，我國成年人FC的患病率約為10.9%[2]，且女性多于男性，隨著年齡的增長，F(xiàn)C的發(fā)病率也隨之升高[3]，60歲以上的人群發(fā)病率可達19%[4]。長期便秘的患者會出現(xiàn)口腔內惡臭、痔瘡、肛裂、直腸脫垂、直腸癌等并發(fā)癥，可誘發(fā)或加重心腦血管疾病。FC的治療方式多種多樣，中醫(yī)治療方法有中湯藥方劑、針灸治療、穴位埋線和貼敷、中湯藥灌腸、推拿療法、耳穴貼壓等，西醫(yī)治療方法有飲食運動干預、藥物治療、手術治療、腸道微生態(tài)治療和生物反饋治療。但部分患者的治療效果欠佳，只能口服瀉藥來幫助排便，但瀉藥只是暫時緩解便秘癥狀，停藥后復發(fā)率高，部分患者會有藥物依賴性，且長期服藥還會對腸道黏膜造成損傷[5]。因此，尋找一種新型治療方式意義重大。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C患者的結腸黏膜菌群存在紊亂，以結腸黏膜菌群多樣性減少為主要表現(xiàn)[6]。糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)通過重建腸道內菌群治療消化道疾病取得一定成效。本文就FMT治療FC的研究進展作一綜述，旨在為FC的治療及后續(xù)研究提供新思路。

1 FMT治療概況

FMT是提取健康供體糞便中的功能菌群移植到患者腸道內，通過重新建立新型腸道菌群，使腸道內外癥狀得以緩解的治療方法[7]。FMT主要采用離心等方式提取健康供體糞便中的功能菌群，并通過口服膠囊、胃腸鏡、鼻腸管、灌腸等方式移植到患者體內。FMT的目的是通過恢復腸道菌群的多樣性和更典型的“健康”個體的微生物群來治療疾病[8]。人類最早記錄FMT可追溯到我國東晉時期，約 1 700 年前葛洪所著的《肘后備急方》寫到：“飲糞汁一升，即活”[9]，即用人類糞便懸浮液來治療疾病，主要治療發(fā)熱、腹瀉、食物中毒的患者。這就意味著使用FMT治療各類疾病已約有1 700年的歷史。明代醫(yī)者李時珍所著的《本草綱目》(1596 年版 )記載了使用人類糞便治療疾病的方藥有20多種[10-11]。近現(xiàn)代醫(yī)學文獻中第1次應用人類糞便移植是美國EISEMAN等[12]在1958年治療了4 例嚴重偽膜性腸炎患者。隨著研究的不斷進展，F(xiàn)MT應用于各類疾病的研究范圍越來越大[13]，主要包括難辨梭狀芽胞桿菌感染(Clostridioidesdifficileinfection，CDI)[14]、克羅恩病[15]、潰瘍性結腸炎[16]、腸易激綜合征[17]、慢性便秘[18]、肝臟疾病[19]、肥胖等病癥。FMT對CDI具有良好療效已得到廣泛認同，且被作為美國治療反復發(fā)作性CDI的相關治療指南[20]。2013年美國CDI臨床指南中新增了FMT治療方案[9]。FMT作用機制可能是通過改變腸道菌群的豐富性和多樣性，對腸道菌群進行調節(jié)，重建腸道菌群平衡，發(fā)展腸道優(yōu)勢菌群，構建新型腸道微生態(tài)系統(tǒng)，使失衡的菌群得以改善，增強腸道蠕動功能，從而提高腸道黏膜免疫力，改善癥狀[21]。

2 FMT在FC治療中的應用

FC是一種復雜性疾病，其病理機制尚不明確，可能涉及結腸傳輸延緩、結腸和小腸動力異常、直腸肛門功能異常以及腦腸軸系統(tǒng)障礙等多個方面[22-23]，也與飲食類型、遺傳易感性、結腸運動、排便方式等相關[21]。人類腸道中存在1 000～1 500種菌群[24]，共同維持穩(wěn)定的腸道微生態(tài)環(huán)境，腸道菌群紊亂可導致胃腸道功能失調，發(fā)生便秘相關癥狀。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物失調可能與FC相關[25-28]。DE MEJI等[29]研究表明，與健康人相比，慢性便秘患者的腸道菌群發(fā)生顯著改變。便秘患者的腸道菌群發(fā)生紊亂，菌群多樣性減少，需氧菌、大腸埃希桿菌、真菌等潛在致病菌數(shù)量明顯增加，同時厭氧菌、雙歧桿菌、類桿菌等對腸道有益的菌群數(shù)量顯著減少[30-31]。FMT作為一種新型治療方法，其在治療FC中得到了越來越多的研究[21]。DIMIDI等[32]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C患者經(jīng)FMT治療后，其腸道菌群環(huán)境明顯改善，腸道中的有益菌雙歧桿菌、厭氧菌、乳酸桿菌數(shù)量顯著增加，潛在致病菌如酵母菌、腸桿菌數(shù)量明顯減少，全腸道運輸時間、排便頻率和排便一致性得到改善。BORODY等[33]研究報道，F(xiàn)MT治療FC患者的治愈率為36.36%，臨床癥狀緩解率為52.73%，在1～12個月的隨訪中患者臨床癥狀緩解率為61.82%。杜三軍等[5]采用FMT聯(lián)合乳果糖治療老年慢性FC，結果顯示，與單純應用乳果糖治療的對照組相比，患者臨床癥狀改善更為明顯，排便生理功能恢復更快，同時腸道菌群及神經(jīng)遞質也得到明顯改善，且胃腸道動力得到顯著提升。劉巧云等[7]應用FMT聯(lián)合聚乙二醇治療頑固性FC患者，結果顯示，治療后患者的臨床治愈率為 37.1%，改善率為 77.1%；隨訪3個月時的臨床治愈率和改善率分別為34.3 %和 71.4 %；臨床癥狀評分和生活質量評分均較治療前明顯降低，且治療過程及隨訪期間均未發(fā)生較嚴重不良反應。TIAN等[34]應用糞便微生物群移植治療24例20～74歲慢傳輸型便秘(slow transit constipation，STC)患者，連續(xù)治療3 d，結果顯示，治療后12周的臨床改善率為50.0%，緩解率為37.5%。張慧田等[35]研究報道，增液承氣湯聯(lián)合FMT可有效改善FC患者腸道菌群分布，促進胃腸電生理恢復，改善臨床癥狀，提升患者生活舒適性，且無明顯不良反應，具有較高安全性。FANG等[21]研究發(fā)現(xiàn)，糞便微生物菌群移植和瀉藥聯(lián)合治療成人FC患者的總有效率顯著高于單純應用瀉藥治療的患者，F(xiàn)MT與瀉藥聯(lián)合治療能更好地緩解患者臨床癥狀，改善糞便一致性，緩解便秘嚴重程度，提高患者的生活質量。以上研究證實，F(xiàn)MT可有效改善FC患者腸道菌群分布，促進胃腸電生理恢復，改善臨床癥狀，提升患者生活質量，且具有較高安全性。

3 FMT在FC治療中的不足

目前，F(xiàn)MT治療FC仍處于初期探索發(fā)展階段，面臨諸多問題有待解決：首先是倫理問題，患者對于此方法的接納程度、患者個人隱私、患者如何克服厭惡心理以及交叉感染隱患等問題；其次，應用于臨床中標準化問題，例如移植菌群輸注液的制備方法[36]、供體納入標準[37]、糞菌液移植量、治療時間、FMT輸入途徑等均無統(tǒng)一標準[9]；再次，受腸道敏感性降低的影響，其療效可能會隨著時間的推移而降低[21]，因此，不足以評估FMT治療FC的長期療效；最后，F(xiàn)MT仍存在未知的安全性問題以及腹脹、腹瀉、腹痛[38]、惡心、發(fā)熱等不良反應。

4 總結與展望

腸道菌群結構失衡是FC主要發(fā)病機制，因此，恢復腸道菌群生態(tài)平衡是治療FC的主要原則[39]。FMT治療FC可恢復患者正常的腸動力和排便生理功能，維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，臨床治愈率、癥狀緩解率較高，可有效地解決患者痛苦，且無嚴重不良反應，為FC的治療提供了新方法。糞便微生物具有多樣性，在后期的研究中，應進一步探索與FC相關微生物菌群，明確腸道的優(yōu)勢菌群與不利菌群，為FMT應用于臨床作出明確指導。隨著FMT的標準化逐步完善，更人性化的FMT方式得到創(chuàng)新，如糞人工組合菌群移植將人工培養(yǎng)的特定細菌組合成最佳比例和數(shù)量級的菌群[40]，以及給藥途徑的更新，同時聯(lián)合其他治療方式，可提高FC的治療療效。