筋骨療傷貼膏基質處方的優化研究*

周艷，嚴春霞，范俊鋒，梁培鑫，王凌

（廣州中醫藥大學第三附屬醫院，廣東 廣州 510378）

筋骨療傷貼膏是我院治療痹證的臨床經驗方，主要由陸英、走馬胎、紫草、紅花等中藥組成，具有活血消腫、舒筋通絡、祛痹止痛的功效，臨床用于治療因跌撲損傷、風寒濕熱之邪外襲、慢性勞損所致的疼痛、腫脹及肢體活動不利等急慢性骨關節疾病[1]，效果顯著，深受患者喜愛。凝膠貼膏系指原料藥物與適宜的親水性基質混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[2]，中藥凝膠貼膏屬于新型透皮給藥系統，其將傳統中醫藥理論與現代藥物劑型有機結合，既發揮了中醫藥組方的優勢，又展示了藥物透皮吸收的特點，具有使用安全方便、刺激小、載藥量大、透氣且可反復貼敷、給藥劑量準確、保濕性好、藥物透皮吸收率高等顯著優點[3-4]；其能防止肝臟首過效應，降低胃腸刺激，減少給藥次數，提高患者的依從性，可以作為傳統橡皮膏、黑膏藥的替代品，成為近年的研究熱點和焦點[5]。本文采用正交實驗法，以綜合感官、初黏力、持黏力與剝離強度的綜合評分為評價指標，以NP-700、高嶺土、甘羥鋁、羥丙基甲基纖維素為考察因素，優化筋骨療傷貼膏的基質配方。

1 儀器與試藥

1.1 儀器JA1103型電子天平（上海民橋醫療器械有限公司）；初黏力測試裝置（濟南蘭光機電技術有限公司）；B-20食品攪拌機（廣東恒聯食品機械有限公司）；GST-I型水凝膠涂布機（溫州市皓豐機械有限公司）；持粘力測試裝置（自制）；剝離強度測試裝置（自制）。

1.2 試藥 聚丙烯酸鈉NP-700（批號：931570A，日本昭和電工株式會社）；EDTA-Na（2批號：20190111，汕頭市達濠精細化學品有限公司）；甘油（批號：GY20190606，山東瑞生藥用輔料有限公司）；羥丙基甲基纖維素（批號：20190701）、三乙醇胺（批號：20190701），汕頭市達濠精細化學品有限公司；甘羥鋁（批號：SG-0543，日本昭和電工株式會社）；高嶺土（批號：20190720，上星化工有限公司）；卡波姆（批號：20180702，固安希星藥業有限公司）；聚山梨酯-80（批號：T020190601，南京威爾藥業有限公司）；浸膏、藥油（按制劑處方固定制備）。

2 方法與結果

2.1 正交實驗設計 本實驗在預實驗的基礎上，以聚丙烯酸鈉NP-700、高嶺土、甘羥鋁、羥丙基甲基纖維素為考察因素，以凝膠貼膏的初黏力、持黏力、剝離強度、綜合感官為評價指標，每個因素設定三個水平，采用L（934）正交實驗進行考察，因素水平見表1。

表1 正交實驗因素水平表

2.2凝膠貼膏的制備[1]取處方量的陸英、走馬胎、紫草、紅花加水煎煮2次，每次1h，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15~1.25（60℃）的清膏，備用；取卡波姆加水溶脹過夜，加三乙醇胺調成凝膠狀，備用；冰片、薄荷腦等混合使溶解，備用；取甘油加入處方量的各種輔料，加入中藥浸膏、藥油、聚山梨酯-80，攪拌均勻，加入酒石酸、卡波姆凝膠，攪拌成粘性適中的膏料；涂布機上勻速涂布，按規格剪切成9cm×12cm/貼；將涂布剪切好的凝膠貼膏放置48h，固化成型，即得。

2.3 評價指標[6]以成型凝膠貼膏的初黏力、持黏力、剝離強度、綜合感官為評價指標，進行綜合評分。根據各指標的影響水平不同，確定綜合感官為40分，初黏力為20分，持黏力為20分，剝離強度為20分，總分為100分。

2.3.1 綜合感官 根據膏體的涂展性、膏體外觀的完整性、彈性、色澤均勻度、柔軟性、殘留性及皮膚的追隨性進行綜合評分。涂展性滿分為10分，其余各項指標滿分為5分，總分為40分，計算得分。以感官最佳凝膠膏劑為最大值40分，其余與之相比計算得分。2.3.2初黏力 參照2020年版中國藥典中凝膠貼膏初黏力的測定方法。取供試品（連同包裝材料）于18℃~25℃、相對濕度40%~70%條件下放置2h以上。取供試品，將黏性面向上用雙面膠帶固定在傾斜板上兩條刻度線之間，其中供試品上端應位于傾斜板的水平下線位置，供試品應平整地貼合在板上。將一定重量規格的鋼球，自斜面頂端自由滾下，測定膏面能黏住鋼球時鋼球所滾動的距離，記錄讀數。以測得距離的最小值（初黏力最大）為20分，其余與之相比計算得分。

2.3.3 持黏力 實驗前，取供試品，除去供試品包裝材料，將供試品互不重疊在室溫放置30min以上。用擦拭材料取清洗劑擦洗實驗板，潔凈后的板面不得用手或其他物接觸。將供試品縱向粘貼在實驗板后，垂直放置，20min后沿供試品的長度方向懸掛一質量為200g的砝碼（若2min后仍未脫落，則加大砝碼至300g、400g，以此類推），記錄供試品從實驗板上滑移直至脫落的時間。觀察時，當實驗板上無膏體殘留，以測得重量和時間的最大值（持黏力最大）為20分，其余與之相比計算得分。當實驗板上有膏體殘留，當殘留面積超過50%時，無論重量和時間多少，該項目分數為零；當殘留面積在50%以內，以無殘留供試品測得的最小分數為基數分。每增加10%的殘留面積，總分扣2分，重量和時間忽略不計，單項分數扣完為止。

2.3.4 剝離強度 采用180°剝離強度實驗測定。實驗前，取供試品，除去供試品包裝材料，將供試品互不重疊在室溫放置30min以上。用擦拭材料取清洗劑擦洗實驗板，潔凈后的板面不得用手或其他物接觸。將供試品縱向粘貼在實驗板后，垂直放置，20min后沿供試品的長度方向反向180°懸掛一質量為200g的砝碼（若1min后仍未脫落，則加大砝碼至300g、400g，以此類推），記錄供試品從實驗板上滑移直至脫落的時間。觀察時，當實驗板上無膏體殘留，以測得重量和時間的最大值（持黏力最大）為20分，其余與之相比計算得分。當實驗板上有膏體殘留，當殘留面積超過50%時，無論重量和時間多少，該項目分數為零；當殘留面積在50%以內，以無殘留供試品測得的最小分數為基數分。每增加10%的殘留面積，總分扣1分，重量和時間忽略不計，單項分數扣完為止。

2.4 凝膠貼膏工藝評價指標測定數據 以成型凝膠貼膏的綜合得分（包括綜合感官、初黏力、持黏力、剝離強度）為評價指標，評定不同配比下凝膠貼膏的質量，根據各指標的影響水平不同，確定綜合感官40分、初黏力20分、持黏力20分、剝離強度20分，總分為100分，實驗結果和綜合得分見表2。

表2 正交設計結果評分表

2.5結果與分析[1]總分評價法是先將每次實驗的各項指標得分進行加和，得出各實驗的綜合得分，然后將其作為單指標進行統計分析，優選出最佳組合，見表3、表4。根據表3直觀分析的極差值大小可知，各因素對總分的影響大小為：A>C>B>D，即混合型骨架>交聯劑>賦形劑>增黏劑。由方差分析結果可知，各因素均無顯著性影響。由此可見，總分評價法選擇A3B2C1D2為筋骨療傷貼膏的最優組合，即NP-700:高嶺土:甘羥鋁:羥丙基甲基纖維素=300:250:8:200（質量比）。

表3 總分評價法正交實驗直觀分析

表4 總分評價法方差分析表

2.6 驗證實驗 根據正交實驗優選的筋骨療傷貼膏基質配比制備3批樣品，采用感官指標和理化指標對其進行質量評價給分，計算綜合得分。結果制備的凝膠貼膏易涂布、完整性好、外觀平整、剝離無殘留、皮膚追隨性好、黏附性好，綜合得分為92分，實驗結果見表5。

表5 驗證實驗結果

3 討論

本實驗采用混合型骨架材料，甘羥鋁為交聯劑。其中聚丙烯酸鈉NP-700與甘羥鋁發生離子化反應，形成三維網狀結構的凝膠，交聯型基質利用化學交聯作用使基質形成水不溶性的交聯凝膠結構，提高了膏體的內聚力，保證了膏體的賦形性和假塑性，性能優于非交聯型基質，從而解決了筋骨療傷貼膏中要求基質具有較高黏彈性的難題。甘羥鋁的用量對貼膏劑的影響較大，用量不足時，兩者交聯不完全，成型性差易出現爛膏漏膏現象；用量過多時，兩者交聯過度，內聚力過大而導致黏性降低，影響涂布操作，造成藥物浪費；本實驗甘羥鋁的用量并非顯著性影響因素，原因主要是實驗設計中最低的交聯劑用量就可以達到必要的交聯水平，再增加用量自然無顯著性影響。

本實驗以剝離強度、持黏力、初黏力為理化指標，結合膏體的綜合感官，觀察膏體的涂展性、外觀的完整性、彈性、色澤均勻度、柔軟性、殘留性及皮膚的追隨性等感官指標作為評價指標。綜合感官指標的評分雖受評分者的主觀意識影響較大，但能反映出理化指標不能體現出來的物理性狀問題，因此由多人共同評價所獲得的分數仍具有評價意義。結合中國藥典和文獻的評分方法，采用理化指標和感官指標相結合的多指標綜合評價方式，更能客觀地反映貼膏劑的質量[1]。

筋骨療傷貼膏是中藥經皮給藥的凝膠貼膏，原工藝為藥味粉碎后加入藥油制成藥膏，直接貼敷患處，容易污染衣物且使用不方便。本實驗利用現代交聯成型工藝將其制成新型、質量穩定、刺激性小、藥物透皮吸收效率高且貼敷性能優良的凝膠貼膏，采用正交實驗法優化其基質處方，提高了筋骨療傷貼膏的穩定性與性能，為筋骨療傷貼膏的制劑注冊提供必要的實驗資料，也為中藥凝膠貼膏的產業化生產提供共性技術平臺，將產生良好的社會和經濟效益。