血清VDR、VDBP水平與糖尿病并發(fā)甲狀腺功能減退癥的相關(guān)性研究*

王廣利，彭 麗，殷婷婷，孫 晶，黃 歡

南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京 210031

我國糖尿病患病率逐年升高，其并發(fā)癥也越來越多，糖尿病患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率高于普通人群，其中甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)最為多見，其可影響患者血糖、血脂代謝，進(jìn)而加重心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，因此，早期預(yù)測(cè)并發(fā)癥的發(fā)生，并控制糖脂代謝，對(duì)于疾病的治療具有重要意義[1-2]。維生素D與甲狀腺自身免疫性疾病相關(guān)，維生素D以血清25-羥維生素D[25(OH)D]為主，其通過與維生素D受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮作用，VDR屬于類固醇激素，能夠使維生素D3轉(zhuǎn)為活化形式1,25-二羥維生素D3，在糖、脂肪、骨代謝中起著重要作用[3]。維生素D結(jié)合蛋白(VDBP)主要由肝臟合成，可與25(OH)D結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，在調(diào)控鈣離子、骨質(zhì)代謝、白細(xì)胞的趨化性等過程中發(fā)揮作用，VDBP與癌癥、哮喘等多種疾病有關(guān)[4-5]。目前VDR、VDBP與2型糖尿病(T2DM)并發(fā)甲減的關(guān)系尚不清楚。本研究檢測(cè)T2DM并發(fā)甲減患者血清VDR、VDBP水平，探討二者在T2DM并發(fā)甲減發(fā)病過程中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2021年5月本院收治的117例T2DM并發(fā)甲減患者作為觀察組，另選取同期120例單純T2DM患者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM符合2017年《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)為促甲狀腺激素(TSH)>4.2 mU/L，游離三碘甲腺原氨酸(FT3)<2.8 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)<12.0 pmol/L；(3)患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)甲狀腺腫瘤患者；(2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全患者；(3)合并感染、其他部位惡性腫瘤、急性代謝紊亂、自身免疫性疾病患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程等資料，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.2.2標(biāo)本采集及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 采集患者空腹12 h以上清晨靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，收集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者血清VDR、VDBP水平，VDR、DBP試劑盒(貨號(hào)：E-EL-H2043c、E-EL-H1604c)均購自美國eBioscience公司，使用酶標(biāo)儀(Varioskan LUX，ThermoFisher Scientific)測(cè)量450 nm波長處的吸光度值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算血清VDR、VDBP水平。采用全自動(dòng)生化分析儀(AU5800，Beckman Coulter)檢測(cè)甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 hINS)、空腹C肽、餐后2 h C肽、三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、TSH、FT3、FT4、糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hFPG)，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(IR)=FPG×FINS/22.5。所有檢測(cè)均由本院檢驗(yàn)中心實(shí)驗(yàn)室按照試劑盒說明書進(jìn)行，本實(shí)驗(yàn)室符合《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力的專用要求》。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 兩組性別、年齡、BMI及2 hFPG、空腹C肽、餐后2 h C肽、FINS、2 hINS水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組糖尿病病程、IR及FPG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、T3、T4、FT3、FT4、TSH水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較

2.2兩組血清VDR、VDBP表達(dá)水平比較 觀察組血清VDR、VDBP明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清VDR、VDBP水平比較

2.3觀察組血清VDR、VDBP水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，觀察組血清VDR、VDBP水平與糖尿病病程、IR、FPG、LDL均呈負(fù)相關(guān)(r<0，P<0.05)，與其他指標(biāo)無相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表3 觀察組血清VDR、VDBP水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

2.4T2DM患者并發(fā)甲減影響因素的Logistic回歸模型分析 以T2DM患者是否并發(fā)甲減為因變量(是=1，否=0)，以糖尿病病程、FPG、HbA1c、IR、TG、TC、HDL、LDL、T3、T4、TSH、FT3、FT4的實(shí)測(cè)值為自變量，建立Logistic回歸模型，分析結(jié)果顯示，VDR、VDBP水平降低，F(xiàn)PG水平、IR升高是T2DM患者并發(fā)甲減的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

表4 T2DM患者并發(fā)甲減影響因素的Logistic回歸模型分析

3 討 論

T2DM是由于血糖增高而引起的全身慢性代謝性疾病，T2DM患者會(huì)合并復(fù)雜的代謝紊亂，引起體內(nèi)激素如甲狀腺激素分泌異常，影響患者甲狀腺功能。既往研究結(jié)果顯示，12.5%～16.0%的T2DM患者并發(fā)甲狀腺功能異常[7-8]；甲狀腺功能異常與糖尿病患者病程有關(guān)，T2DM并發(fā)甲減患者有較高的血糖、血脂水平[9-10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組糖尿病病程、IR及FPG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、T3、T4、FT3、FT4、TSH水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明T2DM并發(fā)甲減患者存在糖脂代謝、甲狀腺功能異常及胰島素抵抗，與既往報(bào)道一致[9-10]。

甲減也與維生素D缺乏有關(guān)，維生素D經(jīng)肝臟、腎臟通過羥化作用后，由VDBP轉(zhuǎn)運(yùn)到靶器官，再與VDR結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。VDR除具有調(diào)節(jié)鈣磷吸收、參與骨形成、骨吸收的作用外，還具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的作用[11]。既往研究結(jié)果顯示，VDR Bg1I、Cdx-2位點(diǎn)存在單核苷酸多態(tài)性，VDR Cdx-2G等位基因可能為橋本甲狀腺炎發(fā)生甲減的保護(hù)因素，表明VDR與甲減的發(fā)生有關(guān)[12]；VDR還具有調(diào)節(jié)胰島素合成、分泌及改善胰島素抵抗的作用，F(xiàn)okI VDR多態(tài)性可能與T2DM患者的輕度炎癥和胰島素抵抗有關(guān)[13]。VDBP除了具有轉(zhuǎn)運(yùn)維生素D的功能，與維生素D缺乏相關(guān)疾病，如骨質(zhì)疏松、糖尿病、心血管疾病有關(guān)外，還具有免疫調(diào)節(jié)功能，與炎癥性疾病和自身免疫性疾病、腫瘤等疾病亦密切相關(guān)[14-15]；急性胰腺炎患者血清VDBP水平明顯降低，對(duì)胰腺炎的診斷有一定價(jià)值[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清VDR、VDBP水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示T2DM患者并發(fā)甲減可能與VDR、VDBP水平降低有關(guān)，推測(cè)其可能參與免疫調(diào)節(jié)而引起甲減的發(fā)生。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，T2DM并發(fā)甲減患者的血清VDR、VDBP水平與糖尿病病程、IR、FPG、LDL均呈負(fù)相關(guān)(r<0，P<0.05)，進(jìn)一步提示VDR、VDBP可能與T2DM患者血糖、血脂代謝紊亂有關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，VDR、VDBP、FPG、IR是T2DM患者并發(fā)甲減的影響因素，提示監(jiān)測(cè)血清VDR、VDBP水平并控制血糖可減少糖尿病患者并發(fā)甲減的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，VDR、VDBP在T2DM并發(fā)甲減患者血清中的水平降低，是T2DM患者并發(fā)甲減的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。