血清CTRP3、IGF-1預測老年甲狀腺功能亢進患者房顫的價值研究*

趙若飛，李亞娟，戴 強，李 紅

張家港市中醫醫院內分泌科，江蘇蘇州 215600

甲狀腺激素在能量代謝、生長發育中均發揮重要作用。患者發生甲狀腺功能亢進(簡稱甲亢)后，甲狀腺激素產生過多，可引起甲狀腺毒癥，造成脂肪、蛋白質等代謝紊亂，損傷多系統功能，并可進一步誘發心腦血管疾病[1]。而老年甲亢患者因合并多種慢性疾病，如高血糖、高血壓、高血脂等，更易發生心腦血管疾病[2]。相關研究指出，在多種心腦血管并發癥中，心房顫動(簡稱房顫)有較高發生風險，且可引起近期不良預后，應引起臨床重視[3]。因此，探討預測甲亢患者房顫發生風險的有效指標，并進一步制定預防房顫相關措施尤為必要。研究證實，脂肪因子補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白3(CTRP3)具有心血管保護功能[4]；胰島素樣生長因子-1(IGF-1)具有防治心血管疾病的功能[5]。因房顫的發生與心血管功能、心血管疾病等聯系密切，推測血清CTRP3、IGF-1可能與房顫發生有關，但確切關系及相關機制尚未明確，仍待進一步探討。基于此，本研究進一步觀察血清CTRP3、IGF-1水平對老年甲亢患者房顫的預測效能，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取本院2018年1月至2020年1月確診并接受治療85例老年甲亢患者作為研究對象，于治療前收集患者一般資料，包括年齡、性別、病程、糖尿病史、高血壓史、高血脂史、心功能等。患者中男36例，女49例；年齡60～84歲，平均(70.58±5.62)歲；病程2～6個月，平均(4.27±0.94)個月；有糖尿病史6例，有高血壓史8例，有高血脂史5例。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準實施，患者及家屬簽署研究知情同意書。

1.2納入、排除標準 納入標準：(1)符合甲亢診斷標準[6]；(2)患者有煩躁、怕熱、乏力、體重下降、多汗等癥狀表現；(3)甲狀腺腫大；(4)血清促甲狀腺激素(TSH)降低，甲狀腺激素升高；(5)患者意識清晰，可配合完成資料調查及指標評估。排除標準：(1)既往有心臟手術史的患者；(2)既往患有心腦血管疾病的患者；(3)并其他內分泌系統疾病的患者；(4)合并腫瘤的患者；(5)合并自身免疫性疾病的患者。

1.3方法

1.3.1標本采集 抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，以8 cm離心半徑、3 000 r/min轉速離心10 min，取血清保存待檢。

1.3.2甲狀腺激素[TSH、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)]、CTRP3、IGF-1水平檢測 取血清，采用自動化學發光法及天津九鼎醫學生物公司提供的TSH試劑盒檢測血清TSH水平，采用放射免疫法及中國原子能科學院提供的FT4和FT3試劑盒檢測血清FT4和FT3水平；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清CTRP3水平，采用放射免疫法檢測血清IGF-1水平，CTRP3及IGF-1試劑盒均由天津九鼎醫學生物公司提供。所有操作均按照試劑盒說明書進行。

1.3.3心功能檢測 采用荷蘭飛利浦IE33型心臟超聲診斷儀測定左室射血分數(LVEF)、室間隔厚度(IVST)。

1.3.3房顫治療及評估 患者均口服甲巰咪唑類藥物進行治療，治療方案相近。評估患者治療6個月內房顫發生情況。行胸部聽診，若患者有心律不齊，第一心音強弱不等，進一步行心電圖檢查，儀器選用日本福田FX-7542型心電圖儀。若患者P波消失，代之以一系列形態各異、大小不等、快速的房顫波(f波)，RP間期不規則，QRS波形多數為正常，而在心室率加快時，QRS波增寬變形，則可診斷房顫。根據治療期間是否發生房顫將患者分為房顫組及無房顫組。

2 結 果

2.1有無房顫患者基線資料比較 85例老年甲亢患者，治療期間有13例(15.29%)發生房顫(房顫組)，有72例(84.71%)未發生房顫(無房顫組)。兩組年齡、性別、病程、糖尿病史、高血壓史、高血脂史比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 房顫組和無房顫組基線資料比較

組別n病程(x±s,月)高血壓史[n(%)]有無高血脂史[n(%)]有無房顫組134.57±0.693(23.08)10(76.92)1(7.69)12(92.31)無房顫組724.21±0.975(6.94)67(93.06)4(5.56)68(94.44)t/χ21.2781.735a0.000aP0.2050.188a1.000a

2.2房顫組與無房顫組實驗室指標水平比較 房顫組血清CTRP3水平低于無房顫組，血清IGF-1水平高于無房顫組，差異均有統計學意義(P<0.05)；血清TSH、FT4、FT3水平及LVEF、IVST差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 房顫組與未發生房顫組實驗室指標水平比較

2.3老年甲亢患者房顫發生影響因素的Logistic回歸模型分析 以兩組中差異有統計學意義的指標(血清CTRP3、IGF-1)作為自變量(均為連續變量)，以患者房顫發生情況作為因變量(1=發生房顫，0=未發生房顫)，建立Logistic回歸模型，分析結果顯示，老年甲亢患者血清CTRP3、IGF-1水平異常可能與房顫發生有關，低水平的CTRP3和高水平的IGF-1可能是房顫發生的獨立危險因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 老年甲亢患者房顫發生影響因素的Logistci回歸模型分析

2.4血清CTRP3、IGF-1單獨和聯合檢測對老年甲亢患者房顫發生風險的預測效能 將CTRP3、IGF-1作為檢驗變量，患者房顫發生情況作為狀態變量(1=發生房顫，0=未發生房顫)，繪制ROC曲線，結果顯示，血清CTRP3、IGF-1單獨及聯合檢測預測老年甲亢患者房顫發生風險的AUC分別為0.808、0.815、0.830，CTRP3、IGF-1的cut off值分別取0.55 ng/mL、36.70 ng/mL時可獲得最佳預測效能。見圖1、表4。

表4 血清CTRP3、IGF-1單獨和聯合檢測預測老年甲亢患者房顫發生風險的ROC曲線參數

圖1 血清CTRP3、IGF-1單獨和聯合檢測預測老年甲亢患者房顫發生風險的ROC曲線

3 討 論

甲亢患者并發房顫相關機制尚未明確，可能與炎癥損傷、氧化應激、心室重構等多種機制有關[7-8]。而房顫發生前各項病變較隱匿，且涉及的指標較多，臨床上尚難以及時預測患者房顫發生風險，這往往不利于針對性治療措施的制訂[9]。分析有關指標，預測老年甲亢患者房顫發生風險尤為必要。

大量研究指出，甲亢患者房顫發生風險高，發生率可達9%～22%，隨年齡增加，患者房顫發生風險增加[10-11]。本研究結果顯示，85例老年甲亢患者房顫發生率為15.29%，與該研究結論一致，證實老年甲亢患者房顫發生風險高。而房顫可影響心臟收縮及舒張功能，可引起心功能不全或心臟擴大，并可進一步引起充血性心力衰竭，誘發多系統栓塞性病變，其中腦梗死最為嚴重，嚴重者可危及患者生命[12-13]。為提供及時預測患者房顫發生風險的有效手段，本研究在觀察房顫發生情況后，初步比較房顫組和無房顫組基線資料和實驗室指標，并經Logistic回歸模型分析，結果顯示，老年甲亢患者血清CTRP3、IGF-1水平異常可能與房顫發生有關，低水平的CTRP3和高水平的IGF-1可能是房顫發生的獨立危險因素(OR>1，P<0.05)。

分析CTRP3、IGF-1與房顫發生有關可能的原因：甲亢患者存在脂肪代謝異常，脂肪代謝因子水平呈現變化。CTRP3屬于脂肪細胞因子，與脂聯素有高度同源性，可對患者機體產生正向調節作用，可調節機體糖脂代謝，促進心肌損傷修復[14]。另有研究指出，CTRP3還可抑制Toll樣受體、脂肪酸和脂多糖介導的促炎通路，減少單核細胞趨化因子、白細胞介素-6分泌，減少脂肪組織的單核巨噬細胞浸潤，可減輕系統性炎癥[15]。CTRP3水平下降時，糖脂代謝紊亂較嚴重，機體炎癥反應進一步發展，炎癥因子可激活成纖維細胞，促進基質金屬蛋白酶分泌，導致心肌溶解、心肌細胞凋亡及纖維化，且心肌損傷不易修復，隨著損傷進一步發展，患者心室可發生結構重構，房顫發生風險升高[16-17]。IGF-1是反饋甲狀腺功能的重要指標，正常情況下，IGF-1與生長激素互為拮抗作用，兩者平衡可共同維持甲狀腺功能[18]。而在甲亢發病后，IGF-1分泌量增加，患者血清IGF-1水平呈現異常升高。盡管楊宏芳等[5]研究指出，IGF-1可防治心血管疾病。但近年來相關研究發現，IGF-1在房顫模型中呈現為水平升高[17]。可能的原因為IGF-1具有“激素活性”“生長因子活性”“整合素錨定”等分子功能，在IGF-1水平正常時，可發揮防治心血管疾病的作用，而在IGF-1水平升高時，可參與心肌肥大的正調控、成纖維細胞增殖的正調控等生物過程，發揮致纖維化作用，進而可增加房顫風險[19]。此外，過量分泌的IGF-1可刺激甲狀腺細胞的DNA、蛋白質合成，進而促進甲狀腺細胞增殖及分化、刺激甲狀腺功能。而心臟是受甲亢作用的重要靶器官，甲亢病情進展后，患者交感神經系統興奮，易發生心臟損傷，還可引起心臟交感神經重構，進而增加房顫發生風險[20]。因此，本研究得出有無房顫發生的老年甲亢患者血清CTRP3、IGF-1水平差異有統計學意義且二者水平異常可能與房顫發生有關的結果。

基于上述分析，推測老年甲亢患者血清CTRP3、IGF-1水平可用于預測房顫發生風險，進一步繪制ROC曲線發現，血清CTRP3、IGF-1單獨和聯合檢測預測老年甲亢患者房顫發生風險的AUC均>0.80，均有一定預測價值，且以聯合檢測預測的AUC最大，預測價值最高。主要因為兩者可從炎癥、心肌保護作用、甲狀腺功能等不同方面反映患者房顫發生風險，彌補單項檢測預測的不足。臨床可對治療期間CTRP3水平下降、IGF-1水平升高的患者，實施抗炎、心肌保護治療等，以降低房顫發生風險。但本研究中聯合檢測預測老年甲亢患者房顫發生風險的約登指數低于單獨檢測，主要因為聯合檢測預測老年甲亢患者房顫發生風險時，診斷臨界值變化，靈敏度提高，而特異度降低，盡管對于房顫發生的預測準確度較高，但易出現低危患者被判定為有房顫高發風險。因此還應納入更多指標，以進一步提高聯合檢測預測的特異度和靈敏度。本研究未能納入患者血脂、血糖、血壓水平及動脈粥樣硬化斑塊指標進行觀察，且觀察時間尚短，結論尚有局限，還應在未來增加多項指標研究，進一步分析與老年甲亢患者并發房顫相關的指標，為臨床預測房顫提供更全面的手段。

綜上所述，老年甲亢患者并發房顫風險高，這可能與CTRP3、IGF-1水平異常有關，低水平CTRP3、高水平IGF-1可能提示房顫高風險，可將CTRP3、IGF-1用于預測老年甲亢患者治療期間房顫發生的風險。