不同蛋白酶抑制劑預防膽總管結石患者內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎的臨床對照研究

李江虹，黃國進，成翠娥，虞艷

[南通大學附屬常熟醫院（常熟市第二人民醫院）消化內科，江蘇 常熟 215500]

膽總管結石大部分發生在膽總管下端，以膽色素結石為主要成分，其病因和具體機制尚無明確定論。但普遍[1]認為，膽道感染、膽管狹窄和甲狀腺功能減退等，是發生膽總管結石的預測因素。膽總管結石在膽管無阻塞時，一般無明顯癥狀，若結石導致膽管阻塞，則會表現出腹痛和黃疸等癥狀[2]。膽總管結石若治療不及時，可能加重病情，并引發膽源性胰腺炎等并發癥。目前，對于膽總管結石，通常使用藥物和手術治療等，主要根據患者情況，給予不同治療方案[3]。膽總管結石手術有膽腸吻合術等術式，由于內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）具有創 傷小等 特點，已成為治療膽總管結石的重要手段[4-5]。雖然ERCP 成功率較高，卻存在術后易發生胰腺炎和膽管炎等不足，故而臨床在進行ERCP時，會給予蛋白酶抑制劑，來預防胰腺炎的發生[6-7]。常用的蛋白酶抑制劑有：生長抑素、烏司他丁和奧曲肽等，但臨床療效不盡相同。因此，需要根據不同情況進行選擇。本研究對行ERCP的膽總管結石患者應用不同的蛋白酶抑制劑，并觀察臨床治療效果，以期找到預防術后胰腺炎的理想治療藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將本院2018 年4 月-2021 年4 月收治的116 例擇期行ERCP的膽總管結石患者納入研究，通過隨機數表法，將其分為觀察組和對照組，每組各58 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。

納入標準：1）經B 超、CT 或MRI 等影像學檢查，診斷為膽總管結石；2）年齡25～70 歲；3）患者對本研究知情且同意。排除標準：1）術前患有胰腺炎；2）合并膽道感染者；3）不能耐受內鏡檢查者；4）合并心、肝等器官功能不全，或有相關病史者；5）對本研究中所用藥物過敏者；6）有凝血功能障礙者；7）合并ERCP 禁忌證，如：上消化道狹窄和病毒性肝炎活動期等。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，倫理編號：2018010。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 術前禁食8 h，禁水4 h。手術開始前監測生命體征，建立靜脈通道。術前10～15 min靜推哌替啶（生產廠家：青海制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H63020022，規格：2 mL∶100 mg）50 mg+地西泮（生產廠家：山東威智百科藥業有限公司，批準文號：國藥準字H37022949，規格：2 mL∶10 mg）5 mg 靜推+氫溴酸山莨菪堿（生產廠家：成都第一制藥有限公司，批準文號：國藥準字H51021970，規格：1 mL∶10 mg）10 mg肌注。

1.2.2 手術方法 采用電子十二指腸鏡（生產廠家：奧林巴斯，型號：TJF-260V 型），經口腔達食管、胃和十二指腸，找到膽總管下端壺腹部開口后，伸出管子進入膽總管，注射造影劑，明確膽總管形態及狹窄情況，確定結石大小、數量和硬度等。結石直徑8 mm 以下的，直接采用網籃取石，并清理球囊，結石直徑8 mm 或以上的，采用碎石網籃取石，必要時，用碎石裝置碎石后，再取石。

1.2.3 蛋白酶抑制劑的使用 對照組給予常規干預，術后立即給予奧曲肽（生產廠家：國藥一心制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20041559，規格：1 mL∶0.2 mg）0.4 mg，以4 mL/h 的速率，持續注射24 h。觀察組給予常規干預，術后立即給予3.0 mg生長抑素（生產廠家：海南中和藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20034150，規格：3 mg），以4 mL/h的速率，持續注射24 h。

1.3 觀察指標

1.3.1 術后并發癥 比較兩組患者術后胰腺炎[根據《中國急性胰腺炎診治指南（草案）》[8]中的標準判斷]和高淀粉酶血癥（血淀粉酶水平超過110 u/L）發生情況。分別于術前、術后3和24 h取患者空腹靜脈血3 mL，使用全自動生化免疫分析儀（生產廠家：奧森多，型號：VITROS 5600），通過速率法，對淀粉酶水平進行檢測。

1.3.2 疼痛程度 通過視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS），比較兩組患者術后3、24 和48 h 的疼痛程度。患者在10 cm 可滑動標尺的背面，依據自身疼痛情況滑動標尺，標尺兩端分別對應無疼痛（0 分）和劇烈疼痛（10 分），分值越高，疼痛程度越強烈。

1.3.3 住院情況 記錄兩組患者住院費用（包括檢驗費、檢測費、治療費、藥品費、材料費、綜合醫療服務類費用等）和住院時間。

1.3.4 不良反應 包括：惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（）表示，比較行t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較行χ2檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后并發癥發生率比較

兩組患者術后胰腺炎和高淀粉酶血癥發生率比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者術后并發癥發生率比較 例（%）Table 2 Comparison of incidence of postoperative complications between the two groups n （%）

2.2 兩組患者不同時點血淀粉酶水平比較

兩組患者術前、術后3 和24 h 血淀粉酶水平比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者不同時點血淀粉酶水平比較（u/L，）Table 3 Comparison of blood amylase levels between the two groups at different time points（u/L，）

表3 兩組患者不同時點血淀粉酶水平比較（u/L，）Table 3 Comparison of blood amylase levels between the two groups at different time points（u/L，）

2.3 兩組患者不同時點VAS比較

兩組患者術后3、24和48 h VAS比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者不同時點VAS比較（分，）Table 4 Comparison of VAS between the two groups at different time points（points，）

表4 兩組患者不同時點VAS比較（分，）Table 4 Comparison of VAS between the two groups at different time points（points，）

2.4 兩組患者住院費用和住院時間比較

觀察組住院費用明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；兩組患者住院時間比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者住院費用和住院時間比較（）Table 5 Comparison of hospitalization costs and duration between the two groups（）

表5 兩組患者住院費用和住院時間比較（）Table 5 Comparison of hospitalization costs and duration between the two groups（）

2.5 兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生率比較 例（%）Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups n （%）

3 討論

3.1 膽總管結石的臨床治療

膽總管結石是常見的消化系疾病之一[9]，大部分患者預后較好，不會有后遺癥。臨床上，針對不同情況，給予患者不同的治療方案，對于結石直徑小于3.5 mm 的患者，通常使其自行排出，而對于結石直徑超過3.5 mm 的患者，則應盡快進行手術[10-11]。ERCP 是一種微創治療方法，先將內鏡插入十二指腸降部，明確十二指腸乳頭后，注入造影劑，在X線片下，顯示出胰膽管[12]。雖然ERCP 術中創傷較小，但其術后仍然有繼發胰腺炎等并發癥的可能。李柯等[13]研究報道，在胰膽管合流異常患者的治療中，ERCP操作成功率為92.80%，術后胰腺炎發生率為15.40%。為預防和減少ERCP術后胰腺炎的發生，臨床常采用生長抑素干預和胰管支架引流等措施。

3.2 ERCP術后發生胰腺炎的原因

胰腺炎的發生與胰蛋白酶的活性有密切關系。一般情況下，胰液中的胰酶原活性較低[14]。胰液由胰腺管道進入十二指腸，在十二指腸中，受到膽汁和腸激酶的作用后，胰酶原活性大幅上升，成為消化酶，當其流出受阻時，就有可能導致胰腺炎[15]。而ERCP 過程中，內鏡需從十二指腸進入壺腹部，再進入膽管，此過程中的反復摩擦，易導致十二指腸乳頭水腫，進而導致出口狹窄，胰液無法排出，胰酶自我激活，從而發生胰腺炎。若術中進入胰管導致胰管破裂，也會造成胰液分泌過多，胰酶原在腺體中則被轉化為胰蛋白酶，引起局部的消化自噬作用[16]。最常見的胰蛋白酶包括彈性蛋白酶、磷脂酶和脂肪酶，這些酶會使胰腺進行自身組織消化，引起胰腺炎。

3.3 生長抑素與奧曲肽預防ERCP 術后胰腺炎的臨床效果

本研究結果顯示，兩組患者術前、術后3和24 h血淀粉酶水平、術后3、24和48 h的VAS比較，差異均無統計學意義。提示：生長抑素與奧曲肽預防術后胰腺炎的效果相當。由于胰腺炎的發生與胰蛋白酶關系密切，臨床常在術前使用蛋白酶抑制劑，以預防術后胰腺炎的發生。奧曲肽的主要成分為鹽酸奧曲肽，屬于二硫化物醋酸鹽，而生長抑素主要成分為生長抑素醋酸鹽。生長抑素可以降低胃泌素水平，預防并治療胰腺炎[17]。有研究[18]表明，應用生長抑素，能夠治療急性胰腺炎，與本研究具有相似之處。奧曲肽的作用與生長抑素類似，且更加長效，是一種人工合成的生長抑素，能夠抑制生長激素和胰島素的分泌，從而調控相應的生理功能，還能夠降低縮膽囊素的表達水平，減少胰腺分泌，進而保護胰腺細胞[19-20]。雖然本研究結果顯示，兩組患者住院時間無明顯差異，但對照組住院費用明顯高于觀察組。提示：應綜合患者情況，合理應用藥物。奧曲肽與生長抑素的半衰期不同，奧曲肽半衰期較生長抑素長。若患者停用生長抑素后再使用該藥物，則需要重新使用負荷量。若患者停止使用奧曲肽后再使用該藥物，當停用時間不長時，通常不需要使用負荷量。本研究還對用藥期間兩組患者不良反應進行了觀察，發現兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義。提示：兩種藥物均具有較高的安全性。

綜上所述，生長抑素與奧曲肽均能減少ERCP術后胰腺炎的發生風險，但奧曲肽成本明顯高于生長抑素，應根據患者個體情況，選擇不同的藥物。