帕立骨化醇在慢性腎臟病患者腎移植術后的應用

王迪生

腎移植是終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)患者的首選治療方法,與長期透析相比,成功的腎移植可改善大多數ESRD 患者的生活質量并降低死亡風險［1］。盡管成功的腎移植術后代謝會得到改善,但是一些移植受者在術后仍存有復雜的礦物質骨代謝異常(mineral and bone disorder,MBD)。移植后的變化不僅局限于術后殘存的MBD,而且繼發于糖皮質激素、免疫抑制藥物的應用以及移植腎功能障礙等［2］。在腎移植術后前6 個月發生骨質疏松的比例高達7%,此后,每年有1%～2%接受糖皮質激素抗排斥治療的患者發生骨礦物質流失［3］。40%～60%的患者在接受腎移植1 年內會發生繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT),長期隨訪的患者中20%～40%的患者會發生骨質疏松［4］。臨床應密切隨訪和監測治療,以避免致死性心血管事件和骨折等不良結局的發生,從而提高腎移植長期存活。維生素D缺乏與慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD) 及ESRD 的發生發展有密切關系,維生素D 是治療CKD SHPT、改善CKD-MBD 的經典藥物。維生素D 受體激動劑(vitamin D receptor agonists,VDRAs)分為傳統的非選擇性VDRAs(主要包括骨化三醇、阿法骨化醇等)和選擇性VDRAs。帕立骨化醇是一種新型的選擇性維生素D 受體激活劑,已有多個臨床試驗證實其用于SHPT治療安全有效。近期多項研究［5］表明,帕立骨化醇能降低腎移植受者的甲狀旁腺激素(PTH)水平,減輕骨重塑、礦物質流失,降低尿蛋白,抗炎以及抗纖維化。本文著重介紹帕立骨化醇在CKD 患者腎移植術后的應用進展。

1 改善MBD

1.1 治療SHPT SHPT 常在腎移植術后持續存在。持續SHPT 會嚴重影響腎移植受者的預后,PTH 過度釋放導致骨轉換過度產生高鈣血癥,從而增加腎移植受者心血管發病率和死亡率風險,因此,預防和治療甲狀旁腺功能亢進是腎移植術后的重要治療目標。Amer等［6］研究發現,帕立骨化醇治療顯著降低腎移植術后1 年內發生甲狀旁腺功能亢進的幾率 (P=0.0005)。Pihlstr?m 等［7］研究表明,帕立骨化醇降低了腎移植受者PTH 水平,且患者耐受性良好,對腎功能無影響。Trillini 等［8］采用帕立骨化醇治療6 個月,與對照組相比,帕立骨化醇組PTH 水平顯著下降(P＜0.001)。一項回顧性多中心研究［9］分析了腎移植術后較長時間、腎功能穩定的受者接受帕立骨化醇治療12～24 個月的結果,發現不同PTH 基線水平患者的PTH 值均顯著下降,且對鈣、磷水平無顯著影響。Oliden 等［10］比較了帕立骨化醇和骨化三醇用于腎移植術后SHPT 治療的療效,與骨化三醇相比,帕立骨化醇能有效降低移植患者PTH 水平,對血清鈣和磷的影響最小。上述一系列研究結果表明,腎移植術后仍存在較高的SHPT 風險,而帕立骨化醇治療能顯著降低PTH 水平,對鈣磷水平影響較小,明顯降低SHPT 對腎移植受者預后造成的影響,效果優于骨化三醇。

1.2 改善骨代謝 骨代謝標志物的變化也可能是影響CKD 早期死亡率的因素。骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase,BAP)水平和骨鈣素(osteocalcin,OC)升高是高轉換性骨病的標志物,是CKD患者心血管發病率和死亡率強有力的預測因素［11］。一項前瞻性研究［8］發現,腎移植受者接受為期6 個月帕立骨化醇治療后,骨特異性堿性磷酸酶和骨鈣素顯著降低(P＜0.001)。Francisco 等［9］研究顯示,腎移植受者的堿性磷酸酶水平在治療的6 個月后出現了顯著的下降。Vanessa 等［12］研究結果表明,經帕立骨化醇治療12 個月后腎移植受者血清堿性磷酸酶水平顯著降低11.1%(0.6%～17.3%)。在糖尿病腎病患者中,也觀察到了同樣的結果。Coyne 等［13］研究中糖尿病腎病患者經帕立骨化醇治療后,骨特異性堿性磷酸酶水平顯著降低,這可能有利于減少血管鈣化,因此,腎移植受者接受帕立骨化醇治療能顯著改善高轉換骨病狀態,降低血管鈣化等不良預后。

1.3 提高骨密度 腎移植術后骨丟失率特別高［14］,骨丟失可能導致骨質疏松性骨折,從而降低生活質量,增加發病率和死亡率。VDRAs 通過促進成骨細胞分化、抑制破骨細胞活性、維持骨小梁體積、逆轉糖皮質激素鈣吸收減少和緩解甲狀旁腺功能亢進等方式改善骨密度。有研究表明,腎移植術后鈣和維生素D治療有利于抵抗移植后6 個月內發生的大量骨質流失［15］。Trillini 等［8］采用雙能放射學吸收評估的L3和L4椎骨礦物質骨密度,結果發現帕立骨化醇治療6 個月時骨質流失顯著改善(P＜0.05)。?ilinská 等［16］等回顧性研究發現,接受帕立骨化醇12 個月的治療后腎移植術后患者的骨密度顯著提高(P＜0.001)。

2 改善移植物功能

2.1 降低尿蛋白水平 尿白蛋白排泄增加在腎移植受者中很常見,高達45%的腎移植受者在移植后出現蛋白尿［17］。蛋白尿是心血管死亡以及腎移植術后移植物衰竭的預測因子［18］。蛋白尿通常是移植腎損傷的標志物,也是一個可改變的潛在風險因素,因此早期識別與針對性干預非常重要。流行病學研究表明,低25-羥基維生素D 水平與蛋白尿以及移植腎的間質纖維化和腎小管萎縮(IFTA)增加有關［19］。有證據表明,低水平的維生素D 導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)抑制不足［20］。因此,具有VDRAs 特性的藥物被認為是潛在的腎臟保護劑。在糖尿病腎病臨床前模型和臨床研究中,選擇性VDRAs 帕立骨化醇減少蛋白尿并減緩腎損傷進展,對礦物質代謝幾乎無影響［21］。來自實驗性研究的數據表明,帕立骨化醇可能通過下調RAAS以及對炎癥和纖維化通路的抑制而具有腎臟保護作用［22］。Trillini 等［8］開展的前瞻性研究中,腎移植術后患者經6 個月帕立骨化醇治療,尿脫氧吡啶啉/尿肌酐比以及24 h 蛋白尿水平顯著下降(P＜0.05)。Gonzalez等［5］研究發現,腎移植術后帕立骨化醇治療后蛋白尿水平平均降低36%,10.3%患者經帕立骨化醇治療3 個月蛋白尿較基線水平降低＞50%,隨訪結束時44.8%的患者蛋白尿較基線水平降低＞50%。Oblak 等［23］在隨機對照雙盲研究中發現,腎移植受者服用2 μg/d 帕立骨化醇可顯著降低尿蛋白肌酐比(UPCR)和24 h 蛋白尿。?ilinská 等［16］回顧性研究發現,接受帕立骨化醇12 個月的治療后,腎移植術后患者的尿蛋白水平顯著下降(P=0.02),而血清白蛋白水平顯著升高。然而,Pihlstr?m 等［7］的研究結果并未顯示帕立骨化醇顯著減少蛋白尿,原因可能是腎移植術后早期可能發生移植物功能延遲、急性排斥反應等容易增加一過性蛋白尿,此外,低基線水平的蛋白尿可能掩蓋藥物的潛在抗蛋白尿作用。總之,多數研究都證實帕立骨化醇治療能顯著降低腎移植受者的尿蛋白水平,提供移植腎保護,降低術后心血管風險。

2.2 抗炎和抗纖維化 CKD 患者炎癥狀態與包括貧血在內的多種并發癥有關,如心室肥大、血管鈣化和動脈粥樣硬化是患者死亡率的獨立預測因子［24］。在這種情況下,炎癥過程中各種調節細胞因子的變化是并發癥發生、發病率及死亡率增加的關鍵因素［25］。在腎移植受者中炎癥也與不良預后有關,如急性排斥、長期并發癥、冠狀動脈鈣化、高血壓以及心血管事件和死亡率增加。體外和體內實驗研究都顯示了帕立骨化醇的抗炎作用,包括降低炎性細胞因子的表達、通過隔離核轉錄因子-κB(NF-κB)抑制腎臟炎癥、抑制Wnt 途徑以及阻斷β-連環蛋白介導的基因轉錄［26］。Diana 等［27］在COL4A3 基因敲除小鼠腎纖維化模型中,使用血管緊張素Ⅰ轉換酶(ACE)抑制劑的基礎上分別加用帕立骨化醇和骨化三醇處理,結果發現帕立骨化醇對腎臟的保護作用和抗纖維化作用優于骨化三醇。Donate-Correa 等［28］研究表明,帕立骨化醇能顯著降低血清白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)的濃度。此外,促炎細胞因子(TNF-α 和IL-6)和抗炎細胞因子(IL-10)的比值從血清濃度和基因表達水平都顯著降低。Oblak 等［23］在腎移植受者中發現,在腎素-血管緊張素系統(RAS)抑制治療基礎上加入帕立骨化醇治療可降低IL-6 和轉化生長因子-α(TGF-α)濃度,可能有助于減輕移植物炎癥和纖維化。

2.3 其他作用 慢性移植腎腎病(CAN)和心腎綜合征(CRS)也是晚期移植物丟失和死亡的原因。維生素D治療,特別是帕立骨化醇,對預防CAN 和CRS 是同樣有效［29］。此外,Vanessa 等［12］通過蛋白質組學技術分析發現帕立骨化醇具有免疫調節作用,帕立骨化醇治療后腎移植受者炎癥介質緩激肽減少。這些研究表明,帕立骨化醇可能通過激肽釋放酶-激肽和補體系統提供額外的免疫調節作用。

3 小結

CKD-MBD 是CKD 患者常見并發癥,腎移植術后仍可持續存在,是腎移植受者心血管并發癥和移植腎功能減退的重要危險因素。目前一系列研究表明,帕立骨化醇治療可降低腎移植受者的PTH 水平和蛋白尿水平,減輕骨重塑和礦物質流失、抗炎和抗纖維化等多種生物學效應發揮保護作用,但仍需要進行長期大樣本量研究驗證帕立骨化醇對腎移植受者骨重塑和礦物質效應持續性,并確定蛋白尿的減少是否能改善腎臟和心血管結果。