淋病治療新進展

程婉秋 李樹錦 邵小華 彭 靜 朱曉艷

淋病是由淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae ，NG)引起的，在世界范圍內廣泛流行的性傳播疾病[1]。隨著人員流動的急劇增加，人們觀念和行為的變化，每年全球新發感染患者達1.06億，嚴重影響人類的公共衛生安全[2]。隨著NG感染的流行和抗生素的廣泛使用，NG 的耐藥現象逐年增加，NG的治療面臨著嚴峻的挑戰[3]。近年來，美國、歐洲和加拿大的衛生機構已將耐藥的NG視為一種新興的威脅。2017年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)強調了現有的NG治療方法的不足，新型抗生素的研發成為了淋病研究的重中之重[4]。目前，各國研究人員均在尋找有效的抗菌療法，如疫苗研發、聯合療法、替代藥物、新藥研發等。本綜述主要討論我國淋病治療的最新研究進展及目前處于開發后期的新型抗生素和疫苗等。旨在為臨床治療提供理論依據。

1 NG抗生素耐藥現狀

淋病早期治療以青霉素和四環素為主，20世紀80年代末，鑒于高度耐受青霉素和四環素NG的廣泛傳播，臨床已不再推薦使用青霉素、四環素用于淋病的治療[5]。隨后，WTO推薦以環丙沙星為代表的氟喹諾酮類藥物等作為淋病治療的首選藥物[6]，但由于NG染色體 GyrA 和 ParC 基因突變，DNA 旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ氨基酸改變，導致NG對喹諾酮類藥物的耐藥現象越來越廣泛，2007年，中國疾病預防控制中心提出不再使用該類藥物治療淋病[7]。

1981年，大觀霉素曾是治療淋病的一線藥物之一，隨后發現由于16S rRNA基因核苷酸多態性，臨床上出現了耐大觀霉素的NG[8]。隨著高水平阿奇霉素耐藥的案例報道，阿奇霉素不再作為單一療法使用[9]。但在過去二十年中，一半以上的NG感染仍堅持使用大觀霉素治療，大觀霉素依然保留了對大多數NG的殺菌活性[10]。

頭孢曲松是大多數國家治療淋病的一線藥物，但近幾年來，許多國家和地區報道NG對其敏感性降低，甚至出現高度耐藥的菌株[11]。2011年，日本發現了第一株對頭孢曲松高度耐藥的NG H041型。Ohnishi等[12]研究發現，H041型NG擁有特殊的鑲嵌基因 penA ，并有mtrR、penB、ponA基因位點的突變，使得NG對頭孢曲松高度耐藥。2012 年，對頭孢曲松高度耐藥NG F89型在法國、西班牙先后被報導。 F89型NG 對頭孢曲松高度耐藥的原因除了有鑲嵌型 penA 外，鑲嵌 penA編碼的 PBP2 蛋白中還存在氨基酸置換，且mtrR、penB、ponA、pilQⅦ等基因也發生了突變。頭孢曲松高度耐藥H041型NG和F89型NG的發現 ，使得治療淋病新藥物的研制迫在眉睫[13]。

厄他培南是一種相對較新的碳青霉烯類抗生素，主要用于治療腸桿菌科細菌引起的感染。最近的一項體外研究[14]顯示，厄他培南對H041型和F89型淋球菌等頭孢曲松耐藥菌株，具有一定的殺菌活性，表明厄他培南可能是淋病的有效治療選擇。然而，Quaye 等[15]認為厄他培南不適合作為淋病一線治療的替代品。因此，臨床上厄他培南用于淋病治療效果須進一步驗證。

2 NG聯合治療方案

為減少頭孢曲松耐藥菌株的進一步出現，各國陸續推薦使用抗生素聯合治療的方法治療淋病[16]。但Hauser等[17]實驗結果顯示，頭孢曲松和阿奇霉素的組合殺菌效果較單獨使用頭孢曲松差。因此，需要進行更多的臨床試驗來驗證聯合治療的臨床療效是否高于單藥治療。

美國一項隨機臨床試驗評估阿奇霉素與慶大霉素或阿奇霉素與吉米沙星聯合治療的效果與安全性，結果顯示阿奇霉素聯合慶大霉素治療生殖道淋病的有效率為100%，阿奇霉素聯合吉米沙星治療有效率為99.5%，且對10例咽部淋球菌感染和1例直腸淋球菌感染亦有明顯的療效，但是阿奇霉素與吉米沙星能否作為新的聯合治療替代方案需要進一步研究驗證[18]。

Clifton等[19]對臨床常用的幾種聯合用藥進行了體外殺菌實驗，其中包括阿奇霉素聯合頭孢克肟，阿奇霉素聯合頭孢曲松、阿奇霉素聯合慶大霉素及阿奇霉素聯合壯觀霉素。結果顯示阿奇霉聯合頭孢克肟、阿奇霉素聯合頭孢曲松素具有較高的體外殺菌活性，而阿奇霉素聯合慶大霉素及阿奇霉素聯合壯觀霉素的體外殺菌活性不理想。因此，阿奇霉素聯合頭孢克肟或頭孢曲松素治療淋病，具有較高的殺菌效果，可降低頭孢曲松、頭孢克肟耐藥菌株的出現。

3 新型抗菌藥物

3.1 索利霉素 索利霉素為第四代大環內酯類抗生素，對常見的革蘭氏陽性菌和苛刻的革蘭氏陰性細菌，包括淋病奈瑟氏球菌有較好的殺菌活性[20]。索利霉素體外藥敏試驗顯示,該抗生素對頭孢曲松耐藥的菌株(如H041型，F89型)有明顯的抗菌作用，且比其他大環內酯類藥物，如阿奇霉素、紅霉素有更低的最小抑菌濃度值[21]。索利霉素2期臨床試驗顯示，其對單純性生殖道淋病及包括咽部和直腸在內復雜性淋病的患者有很好的臨床療效[22]。3期臨床試驗顯示，索利霉素治療單純性泌尿生殖道淋病臨床療效低于與頭孢曲松聯合阿奇霉素聯合治療組。此外，索利霉素對高水平阿奇霉素耐藥的NG的治療效果不佳。目前，由于索利霉素3期實驗結果不理想，使得索利霉素用于淋病治療的嘗試停滯不前[23]。

3.2 唑利氟達星 唑利氟達星是一種新型的細菌DNA促旋酶/拓撲異構酶抑制劑,具有靶向抑制gyrB和parE基因的活性[24]。2014年至2015年多中心2期臨床試驗評估唑利氟達星治療單純性泌尿生殖系統淋病安全性和有效性，結果顯示，唑利氟達星治療有效率為98%[25]。另外，唑利氟達星對伴肛門直腸NG感染也有良好的治療效果[26]。2018年11月，在荷蘭，南非，泰國和美國等國家中推進唑利氟達星進入全球第三階段臨床試驗，目前暫無實驗結果。

3.3 Gepotidacin Gepotidacin(GSK2140944)是一種三氮雜萘類抗菌劑，具有針對gyrA和parC基因的新型DNA拓撲異構酶Ⅱ抑制活性[27]。Gepotidacin對高度耐藥的NG具有較好的體外活性，且與其他類抗生素之間無顯著交叉耐藥反應，表明Gepotidacin可作為聯合治療的抗生素之一[28]。Taylor[29]研究發現，用Gepotidacin治療4～8 d后，所有的單純泌尿道淋病及伴有肛腸淋病的患者均有效，而伴有口咽感染中有一例治療無效。最初預測該藥物可能對氟喹諾酮耐藥的NG有效果，然而，最近的第2階段研究的數據[30]顯示，Gepotidacin未能治愈氟喹諾酮類耐藥性淋病。

4 淋球菌疫苗的研制

人是NG的唯一宿主，適當使用疫苗有助于消滅病原菌。然而迄今為止，國內外尚未成功研制出能有效防治淋病感染的疫苗。我國食品和藥品管理局和疾病預防控制中心已將抗淋病疫苗的篩選與研制作為淋病研究的重要內容[31]。

在加拿大北部因紐特人群滅活的全細胞疫苗的研究中發現，盡管超過90%的疫苗接種者中成功誘導出了抗體反應，但因缺乏適應性免疫應答，預防感染效果欠佳[32]。2018年，Gala等開發了一種新型的基于納米技術的疫苗制劑。其將福爾馬林固定的全細胞淋病奈瑟氏球菌作為疫苗抗原包封在一種可生物降解的微粒中，通過微針皮膚貼劑經皮傳送發揮作用。通過體外細胞和小鼠體內疫苗接種試驗研究發現新型淋病納米疫苗可引發抗原特異性體液免疫和細胞免疫，是一種潛在的功能性疫苗[33]。

綜上，由于NG的多樣性，不同地區使用抗菌藥物治療淋病的用量和頻率差別，導致NG的耐藥性因時間和地區的變化而有所不同，不同國家選擇的治療方案也不盡相同。NG的抗菌藥物耐藥性問題日益嚴重，快速檢測、新型抗性分離株的傳播控制、優化給藥方案及疫苗研制是避免耐藥菌株的快速出現，保持抗生素療效的最重要策略。頭孢曲松與其他抗生素的雙重療法是目前控制多重耐藥NG的重要策略，盡管聯合治療方案的證據不足，但是許多國家仍然建議使用雙重治療方案作為指南。