利司那肽治療老年2 型糖尿病輕度認知功能障礙的效果及安全性

朱平 吳新華 馬立明 嚴妍 時雯 余濤 黃玉杰 周潔

江蘇省淮安市腫瘤醫院內分泌科，江蘇淮安 223000

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）病情遷延可誘發認知功能障礙等并發癥，威脅患者的身體健康[1-3]。以往研究中多用奧拉西坦等神經功能調節藥物改善或調節阿爾茨海默病患者記憶力及智力障礙，具有一定的臨床療效[4-6]。但相關研究報道[7-8]，單一作用神經機制雖能在短期內顯現療效，但隨著T2DM 患者病情遷延所致的機體調節血糖能力下降，存在再次并發認知功能障礙或加重風險。利司那肽作為胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動劑，可通過延長胃排空速率，阻礙胰升糖素釋放，調節機體血糖水平[9]。目前臨床研究階段將利司那肽應用于改善T2DM 伴認知功能障礙患者的認知功能文獻較少，能否通過調節患者血糖水平以間接干預認知功能仍需不斷探究及證實。基于此，本研究通過選取老年T2DM 輕度認知障礙患者進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江蘇省淮安市腫瘤醫院（以下簡稱“我院”）2019 年4 月至2021 年4 月接診的82 例老年T2DM輕度認知障礙患者，根據治療方案將其分為試驗組和對照組，其中試驗組41 例，男20 例，女21 例；年齡65～76 歲，平均（69.81±3.17）歲；體重指數（body mass index，BMI）26.50～32.02 kg/m2，平均（29.76±2.51）kg/m2。對照組41 例，男19 例，女22 例；年齡65～76 歲，平均（69.94±3.25）歲；BMI 26.48～32.07 kg/m2，平均（29.93±2.78）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。此研究經我院醫學倫理委員會審批（2019027）。

納入標準：①符合《2 型糖尿病基層診療指南》[10]中T2DM 的臨床診斷；②年齡≥65 歲；③存在輕度認知功能障礙，蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分[11]＜26 分；④患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：①胰島功能衰竭；②合并糖尿病足潰瘍等嚴重糖尿病并發癥；③心腦血管疾病；④精神病或嚴重意識障礙；⑤肝腎功能障礙；⑥一線降糖效果良好。

1.2 研究方法

兩組入院后均予以飲食指導及運動指導，維持口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：26911053）0.5 g/d，3 次/d；口服奧拉西坦膠囊（石藥集團歐意藥業有限公司，批號：2110261），0.8 g/次，3 次/d。

對照組予以皮下注射門冬胰島素30（諾和諾德中國制藥有限公司，批號：2021083072），早晚餐前注射，根據血糖水平調整胰島素用量。試驗組在對照組基礎上予以皮下注射利司那肽注射劑（德國Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批號：0F055A）治療，首次給藥10 μg/d，1 次/d，維持給藥14 d 后，用藥劑量調整為20 μg/d，均于早餐前1 h 內給藥。兩組治療期間密切監測血糖水平，避免出現低血糖等情況。兩組療程均為12 周。

1.3 療效評估

①血糖指標：采集患者治療前及治療后（治療12 周后）餐前及餐后2 h 靜脈血適量，以層析法檢測患者空腹靜脈血糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平，以葡萄糖氧化酶法檢測患者早餐前空腹血糖及餐后2 h 血糖水平。②認知功能評估：分別采用MoCA 及美國國立衛生院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）對兩組認知功能進行評估，其中MoCA 共計8 個維度，總分值30 分，≥26 分為認知功能正常；NIHSS 共計11 個維度，總分值45 分，得分越高認知功能障礙越嚴重。③神經功能指標：于兩組治療前后采集患者空腹靜脈血4 ml，分別以免疫層析法及酶聯免疫吸附法檢測患者血清中樞神經特異性蛋白（central nervous system specific protein，S100β）水平及血漿β-淀粉樣蛋白-42（amyloid β-protein-42，Aβ1-42）水平。④記錄兩組給藥期間不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0 對所得數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數表示，比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖指標比較

治療前，兩組HbA1c、早餐前空腹血糖、餐后2 h血糖水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組HbA1c、早餐前空腹血糖、餐后2 h 血糖水平均低于治療前，且試驗組低于對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血糖指標比較（）

表1 兩組治療前后血糖指標比較（）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05。HbA1c：糖化血紅蛋白

2.2 兩組治療前后認知功能指標比較

治療前，兩組MoCA、NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組MoCA 評分高于治療前，NIHSS 評分均低于治療前，試驗組MoCA 評分高于對照組，NIHSS 評分低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后認知功能指標比較（分，）

表2 兩組治療前后認知功能指標比較（分，）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05。MoCA：蒙特利爾認知評估；NIHSS：美國國立衛生院卒中量表

2.3 兩組治療前后神經功能指標比較

治療前，兩組血清S100β、血漿Aβ1-42 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血清S100β、血漿Aβ1-42 水平低于治療前，且試驗組低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后神經功能指標比較（）

表3 兩組治療前后神經功能指標比較（）

注與本組治療前比較，aP ＜0.05。S100β：中樞神經特異性蛋白；Aβ1-42：β-淀粉樣蛋白-42

2.4 兩組給藥期間不良反應情況比較

兩組給藥期間均未出現低血糖，試驗組胃腸道反應6 例（14.63%），睡眠紊亂2 例（4.88%），不良反應總發生率為19.51%（8/41）；對照組胃腸道反應6 例（14.63%），過敏1 例（2.44%），不良反應總發生率為17.03%（7/41），兩組發生不良反應的患者短暫停藥或對癥治療后癥狀消失。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.082，P=0.775）。

3 討論

目前，臨床中優先予以老年T2DM 患者注射胰島素以及時有效地改善其體內血糖代謝水平，從而減輕病情遷延對機體器官或組織造成不同程度的損傷[12-14]。研究發現[15-16]，由于T2DM 患者無法完全治愈，部分患者在接受長期胰島素治療后均表現出不同程度的胰島素抵抗，導致患者血糖控制水平不佳。此外，老年T2DM 患者由于炎癥小體等水平失調及微血管病變等多種因素影響，可導致其出現神經功能衰退等不良事件，嚴重影響預后[17]。因此，在穩定控制患者血糖水平及安全性的同時，亟須進一步改善老年T2DM 患者的認知功能。

奧拉西坦作為一種γ-氨基丁酸衍生物，可通過擬膽堿能作用，激活磷脂酰乙醇胺合成機制，促進海馬區及大腦皮質中乙酰膽堿發揮作用，改善患者認知功能[18-20]。利司那肽作為2020 年我國糖尿病指南新納入的一線治療藥物，通過刺激胃腸道等器官或組織中的GLP-1 受體，從而阻礙機體自身胰升糖素的分泌，調節患者血糖水平[21]。本研究試驗組治療后HbA1c、早餐前空腹血糖、餐后2 h 血糖水平改善情況均優于對照組，提示利司那肽應用于老年T2DM 輕度認知功能患者治療中，可有效調節患者的血糖指標。相關研究表明[22-23]，利司那肽不僅可通過促進患者胃腸道等組織GLP-1 受體分泌調節患者血糖水平，且可通過降低患者胃排空率，延長患者飽腹感，從而在調節患者血糖水平的同時，降低患者BMI 水平。S100β 在細胞增生、分化、基因表達、細胞凋亡中具有重要作用[24]。Aβ1-42 一種由β 淀粉樣前體蛋白水解后得到的神經功能性蛋白，在細胞基質沉淀聚積后具有很強的神經毒性作用[25]。本研究中，治療后試驗組血清S100β及血漿Aβ1-42 水平均低于對照組，提示予聯合應用利司那肽，更有助于改善患者認知功能。相關研究分析認為[26-28]，隨著T2DM 患者機體長期處于高血糖或血糖波動狀態，可加重血管內蛋白非酶糖化及氧自由基生成，且可抑制內皮舒張因子和前列環素等血管活性物質分泌，繼而加重神經血管功能損傷，誘發認知障礙。因此本研究認為，改善患者血糖水平及控制效果，可有助于進一步提升對患者認知功能的治療效果。利司那肽通過延長胃排空時間及增強胰島素敏感性，更有助于穩定血糖水平，進而降低神經組織周圍微血管代謝性消耗，改善患者認知水平。本研究結果顯示，兩組治療后不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），提示利司那肽藥物代謝性良好，安全性較高。

本研究仍存在一定的局限性，隨著近些年人們生活質量的改善及生活節奏的加快，不健康及不規律飲食人群比例的增加，糖尿病發病群體逐漸趨向于年輕化[29]。而本研究中僅篩選老年群體，且臨床研究樣本受限，后續臨床實踐仍需開展大樣本對照研究以證實研究結論，共同推動T2DM 輕度認知功能障礙的臨床研究，改善患者預后。

綜上，予以老年T2DM 輕度認知功能障礙患者利司那肽聯合奧拉西坦治療，可有效調節患者的血糖水平，提高認知功能且安全性良好，具有優越的臨床應用前景。