雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合多烯磷脂酰膽堿對非酒精性脂肪性肝病患者糖脂代謝水平及血清層黏連蛋白、TGF-β1水平的影響

易 默， 呂颯美， 張 健， 何 瑜， 劉 倩， 史麗萍

陜西省人民醫院消化內二科，陜西 西安 710068

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素導致的肝細胞內脂肪變性、過度沉積為主的臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖尿病、肥胖和遺傳易感性等密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷，該病包括非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性單純性脂肪肝和相關肝硬化、肝細胞癌等，嚴重影響患者身體健康及日常生活[1-2]。近年來NAFLD的發病率呈上升趨勢，發病機制較為復雜，是多種因素共同作用的結果，是當前研究的熱點之一。目前臨床上以藥物治療(降脂藥物、抗氧化劑等)為主，如吡格列酮、多烯磷脂酰膽堿、二甲雙胍、阿托伐他汀、雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片等，但單一用藥療效一般且不良反應發生率較高[3]。鑒于此，本研究探討雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD的效果，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年7月至2021年7月在我院收治的NAFLD患者92例，根據治療方法分為對照組和研究組，每組46例。對照組男30例，女16例；年齡(53.4±3.2)歲(42～67歲)；病程(5.13±1.94)年(2～10年)。研究組男31例，女15例；年齡(54.7±3.8)歲(41～68歲)；病程(4.83±2.54)年(3～11年)。兩組性別、年齡、病程等基礎資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經院倫理委員會批準(批號：2020013)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：(1)年齡>18歲；(2)患者及家屬知情同意；(3)所有患者均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》(2018年更新版)的診斷標準[4]。

排除標準：(1)合并嚴重心、腦、腎等重要臟器疾病患者；(2)治療前3個月使用保肝藥、調脂藥、胃腸動力藥等；(3)妊娠期、哺乳期及備孕婦女；(4)酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、病毒性肝病等；(5)本研究相關藥物過敏者；(6)精神疾病、意識、認知、溝通障礙者；(7)代謝異常、感染性疾病患者。

1.2 方法對照組給予雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片(內蒙古雙奇藥業股份有限公司，國藥準字S19980004，規格：0.5 g/片)治療，3粒/次，2次/d。研究組在對照組基礎上給予多烯磷脂酰膽堿[賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字H20059010，規格：228 mg]治療，2粒/次，3次/d。兩組患者均連續治療3個月，且治療期間均控制飲食并適量運動。

1.3 觀察指標(1)肝功能指標：治療前后分別抽取患者空腹時靜脈血，用全自動生化分析儀及試劑盒測定患者天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)。(2)糖脂代謝指標：用血糖監測儀檢測患者治療前后的空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)，用血脂檢測儀檢測低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(total triglyceride，TG)。(3)血清因子：參考血清層黏連蛋白(laminin，LN)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)ELISA試劑盒說明書，使用雙抗體夾心法檢測LN、TGF-β1水平。(4)觀察記錄兩組患者不良反應發生情況及臨床療效。

1.4 療效判定標準顯效：治療后臨床癥狀及體征消失或顯著好轉，肝功能、糖脂代謝等指標正常；有效：治療后臨床癥狀及體征明顯好轉，肝功能、糖脂代謝等指標明顯改善；無效：治療后臨床癥狀及體征無明顯改善甚至加重，肝功能、糖脂代謝等指標無明顯變化或惡化[5]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標變化情況治療前兩組患者AST、ALT、TBIL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組AST、ALT、TBIL水平均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標變化比較Tab 1 Comparison of changes in liver function indexes before and after treatment between the two groups

2.2 兩組患者治療前后糖脂代謝水平變化治療前兩組患者FBG、LDL-C、HDL-C、TG、TC水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組FBG、LDL-C、TG、TC水平均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平高于治療前，且研究組高于對照組(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者治療前后糖脂代謝水平變化比較Tab 2 Comparison of changes in glucose and lipid metabolism before and after treatment between the two groups

2.3 兩組患者血清LN、TGF-β1水平變化治療前兩組患者LN、TGF-β1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組LN、TGF-β1水平均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組患者血清LN、TGF-β1水平比較Tab 3 Comparison of serum LN and TGF-β1 levels between the two groups

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較對照組不良反應總發生率為28.26%，研究組不良反應總發生率為10.87%，研究組低于對照組(χ2=4.420，P=0.036)(見表4)。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例數(%)]Tab 4 Comparison of adverse reactions between the two groups [n(%)]

2.5 兩組患者臨床療效比較對照組總有效率為80.43%，研究組總有效率為95.65%，研究組高于對照組(χ2=5.059，P=0.024)(見表5)。

表5 兩組患者臨床療效比較[例數(%)]Tab 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups [n(%)]

3 討論

NAFLD早期癥狀不明顯，疾病進展緩慢，從單純性脂肪肝發展到該病，進而可能發展為肝纖維化、肝硬化，患者臨床表現為乏力、食欲不振、水腫、肝衰竭、肌肉萎縮等，發病原因與IR密切相關，目前大多學者認為肥胖、糖尿病、高糖高脂飲食是NAFLD的危險因素[6-7]。IR作用使胰島素對脂肪酶的抑制作用降低，促進機體脂肪分解增加，游離脂肪酸利用率下降，進而導致肝細胞內脂肪沉積增加、脂肪變性及產生炎癥反應，患者肝臟損傷[8]。NAFLD主要在控制飲食、適量運動的基礎上遵從醫囑服用藥物進行治療。

雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片中含有雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌，是對人體有益的復方活菌制劑，能改善腸道菌群失調以維持胃腸道內環境的穩定；影響機體對膽固醇的吸收從而改善機體脂肪沉積；增加腸道內益生菌數量及活力；抑制腸道內病菌繁殖，減少內毒素含量，改善腸道微環境等，這三種菌共同作用可以改善機體肝功能[9-10]。本研究結果顯示，治療后兩組患者AST、ALT、TBIL水平均低于治療前，且研究組低于對照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片能夠改善患者肝功能損傷，且研究組對肝功能改善程度高于對照組。

多烯磷脂酰膽堿是肝病輔助的磷脂類化合物，化學結構與內源性磷脂一致，主要從大豆中提取獲得。能以完整的分子結構進入肝細胞并與肝細胞器膜及肝細胞膜結合，對肝細胞有修復、保護、促進受損細胞再生的作用，使肝功能和酶活力恢復到正常水平；調節肝臟能量代謝及平衡，肝細胞再生作用增強，對膽固醇、中性脂肪的代謝能力增強[11-12]。范艷等[13]經動物實驗發現，多烯磷脂酰膽堿可以有效調節大鼠血脂水平。孫碩等[14]通過前瞻性分組對照試驗證明多烯磷脂酰膽堿可切實調節患者TG、TC、HDL-C等血脂指標。本研究結果顯示，治療后兩組患者FBG、LDL-C、TG、TC水平均低于治療前，與孫碩等研究結果一致。同時，本研究中研究組上述指標水平低于對照組，HDL-C水平高于治療前，且研究組高于對照組，表明雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合多烯磷脂酰膽堿能夠調節NAFLD患者糖脂代謝紊亂，減少肝臟損傷及脂肪變性程度。

TGF-β1能夠促進系膜細胞的合成、抑制細胞基底膜的降解、加速系膜細胞外基質的積聚，是最重要的促纖維化因子[15-16]。LN是一類存在于基底膜特有的大分子非膠原性糖蛋白，有調控細胞聚集移動、促進神經元軸突生長的作用，在神經系統中發揮重要作用，機體內水平高低與肝纖維化程度密切相關，可作為預測指標[17-19]。本研究結果顯示，治療后兩組LN、TGF-β1水平均低于治療前，且研究組低于對照組，表明研究組對LN、TGF-β1的作用效果明顯優于對照組。此外，研究組不良反應總發生率低于對照組，總有效率高于對照組，表明研究組NAFLD不良反應小且臨床效果好。

綜上所述，雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD能夠有效改善患者肝功能損傷、調節糖脂代謝紊亂及血清LN、TGF-β1水平，減少患者不良反應且臨床療效好，值得在臨床進行推廣。