早診和加強“三高”管理是預防糖尿病腎病的關鍵

文圖/《中國當代醫藥》記者 詹洪春 主筆 潘 鋒

糖尿病腎臟疾?。―KD）是我國患者終末期腎衰和透析的主要病因，日前在?？谂e辦的中華醫學會腎臟病學分會2021年學術年會上，多位與會學者以線上＋線下形式分享了國內外DKD 最新研究和診療進展，并指出預防DKD 發生需要加強早診和對糖尿病患者的全面綜合管理，建立多團隊協作診療模式，與內分泌科協作共同保護患者心、腎功能，改善患者預后。

DKD 早期診斷極為重要

東南大學附屬中大醫院劉必成教授說，我國是全球糖尿病患病人數最多的國家之一，2015—2017年我國糖尿病總體患病率高達11.2%。DKD 是由糖尿病導致的慢性腎臟病 （CKD），DKD 已成為我國CKD 住院患者的第一位病因和導致透析的第二位病因。其中2 型糖尿?。═2DM）由于發病隱匿、知曉率低，無法準確判斷病程，部分患者診斷T2DM 時即已發生DKD，因此對DKD 的早期診斷極為重要。目前，我國臨床實踐中對DKD 早期篩查、診斷和風險評估的認識尚存在不足，為此，中華醫學會腎臟病學分會組織國內專家制定了《糖尿病腎臟疾病診斷、預后評估和生物標志物應用專家共識》（簡稱“共識”）。

許鐘鎬教授做報告

劉必成教授介紹，共識將DKD 定義為，DKD 是各 種類型的糖尿病導致的CKD，表現為持續的尿白蛋白升高（UACR＞30 mg/g）和/或估算的腎小球濾過率下降[eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）]，持續時間不少于3 個月并排除其他類型的腎臟疾?。ˋ 級）。糖尿病腎?。―N）特指經腎活檢病理確診的糖尿病性腎小球病變，可伴有腎小管、腎間質病變和血管病變等（A級）。DKD 危險因素多樣，發生機制復雜，與遺傳、環境和行為等因素有關，高血糖、高血壓是可干預的DKD 發生的主要危險因素，控制血糖、血壓達標能夠降低DKD發生風險（A 級）。DKD 主要診斷依據為明確診斷為T2DM，或T1DM 病程5～10年以上，出現持續性UACR 升高和/或eGFR 進行性下降，多伴有糖尿病視網膜病變。當糖尿病患者出現UACR≥30 mg/g、且在3～6 個月內3 次檢查中至少2 次升高可診斷為DKD（A 級）；糖尿病患者出現eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）、持續時間3個月以上為DKD 的主要診斷依據（A 級）；胱抑素C 預測eGFR 可能比血清肌酐更準確（C 級）。

劉必成教授介紹，共識指出糖尿病伴非糖尿病性腎臟病（NDKD）為糖尿病患者較常見的臨床類型，腎活檢病理檢查為鑒別DKD 與糖尿病伴NDKD 的金標準（B 級）。當存在下列情況：無糖尿病視網膜病變、GFR 快速下降、糖尿病病程短但蛋白尿快速增加或腎病范圍的蛋白尿、活動性尿沉渣異常、難治性高血壓以及其他系統性損害的依據和征象，需要考慮糖尿病伴NDKD 的可能，建議行腎活檢病理檢查。共識推薦，當DKD 臨床特征不典型、診斷困難時，建議行腎活檢病理檢查（B 級）；腎小球基底膜增厚和系膜基質增生為DN 的主要病理改變，其中K-W 結節具有診斷性價值，可同時伴有腎小管、腎間質病變和血管病變。DKD 的預后評估，共識推薦UACR 升高作為DKD 患者終末期腎?。‥SRD）、心血管疾?。–VD）和全因死亡率增加的危險因素；GFR 下降的DKD 患者中，UACR 正常者亦可進展為ESRD，其風險低于伴有白蛋白尿的患者；大量白蛋白尿可以作為DKD 疾病進展或藥物臨床試驗的替代性終點；部分糖尿病患者的微量白蛋白尿可自發緩解（B級）。低eGFR 基線值為DKD 疾病進展的危險因素，eGFR 下降超過30%可作為DKD 短期進展的替代性觀察終點；eGFR 快速下降為DKD 進展的危險因素（B 級）。

鑒別診斷是臨床面臨的挑戰

陸軍軍醫大學新橋醫院趙景宏教授說，DKD 是糖尿病主要的微血管并發癥之一，發病率高且呈上升趨勢，DKD 難控制、危害大，及時診斷具有重要意義。但臨床認識的片面性、早期篩查指標不全面、腎臟穿刺活檢過于謹慎、臨床鑒別診斷能力不足等問題，導致DKD 漏診率高，患者診斷和治療明顯延遲，因此需加強早期篩查。DKD 篩查指標包括蛋白尿、腎小球濾過率及腎小管損害標志物等，同時在糖尿病患者中需加強對正常白蛋白尿患者的篩查，但糖尿病合并腎損害不一定都是DKD，診斷DKD 時要排除NDKD，如IgA 腎病、膜性腎病和局灶節段性腎小球硬化等，此外也有部分DKD 患者同時合并NDKD，臨床決策應審慎。

趙景宏教授指出，鑒別糖尿病和DKD 是否合并NDKD 是臨床面臨的嚴峻挑戰。糖尿病病史5年是DKD 發生的獨立危險因素，但病史短依然不能忽略DKD 的發生；糖尿病視網膜病變 （DR）是DKD 的高度特異性指標，缺乏DR有助于NDKD 的診斷；DKD 臨床表型復雜，24 小時尿蛋白定量分析可能對鑒別診斷有提示意義；腎小球源性血尿作為提示NDKD 的存在和糖尿病合并腎損傷患者腎活檢的指征之一，對DKD 和NDKD 具有重要鑒別作用；活動性尿沉渣預測NDKD 特異性幾乎是100%。此外，新橋醫院團隊在接受經腎活檢的T2DM 患者中發現，基于腎動脈阻力指數的預測模型有助于DKD 和NDKD 鑒別診斷。

趙景宏教授認為，糖尿病病程、DR、蛋白尿、腎小球源性血尿和活動性尿沉渣、腎動脈阻力指數等臨床指標，在DKD 和NDKD 的診斷及鑒別中具有重要價值，但均無特異性，而人工智能作為智能輔助診斷及治療工具，將在無創診斷DKD 中發揮重要作用。目前國內外對糖尿病或DKD 患者腎活檢適應證尚無統一標準，采用腎活檢確診DKD 具有重大價值。值得注意的是，系膜結節狀改變的病理特征并非只出現在糖尿病腎小球病變中，在其他腎性疾病中也可出現，需根據相應的免疫熒光及電鏡特點進行鑒別，且需關注腎小管間質病變。基于不同發病機制、遺傳學、腎臟結構及組學新技術發現的多種新型標志物，也有望在DKD 早期診斷中發揮作用。

劉必成教授介紹，研究表明多種新型生物標志物有助識別早期DKD 患者，并對進展為ESRD 的風險進行分層，指導個體化治療。一、血TNFR-1、TNFR-2。T1DM 和T2DM 患者中，血漿TNFR-1、TNFR-2 升高可以作為eGFR 下降、進展為ESRD 和全因死亡率增加的危險因素；校正eGFR 和UACR后，TNFR-1、TNFR-2 升高能夠作為DKD 進展的獨立危險因素。二、尿MCP-1 和EGF/MCP-1。尿MCP-1 升高能夠作為DKD 患者eGFR 下降的獨立危險因素，尿EGF/MCP-1 升高是DKD 患者疾病進展的保護性因素。三、FGF-23、FGF-21。血漿和尿液FGF-23升高能夠作為DKD 患者發生ESRD、CVD 等臨床終點的危險因素；血清FGF-21 升高能夠作為DKD 患者eGFR 下降的預測因子。四、腎小管損傷標志物。血漿KIM-1，尿NGAL、胱抑素C 和L-FABP 的升高有預警DKD 發生的作用；血漿和尿KIM-1，尿NGAL、胱抑素C和L-FABP 的升高能夠預測DKD的疾病進展。五、組學生物標志物。蛋白組學分類器CKD273 能夠預警T2DM 患者發生DKD；CKD273分類器可以預測DKD 患者蛋白尿的增加和ESRD 的發生。劉必成教授表示，近年來多種涉及病理生理機制的新型生物標志物已被證實在預測DKD 早期損傷、疾病進展和臨床終點方面具有重要的臨床價值，進一步加強尿液中包括細胞外囊泡在內的各種生物信息學分析和研究，或為DKD 早期精準診斷和預后預測提供更有效的手段。

加強血壓血糖管理

中山大學附屬第五醫院王成教授說，在我國及全世界范圍內DKD 在慢性腎臟病及終末期腎病中的構成比例逐漸升高，DKD 不僅導致腎功能衰竭，亦與心血管事件及死亡密切相關。血壓在DKD進展中發揮重要作用，控制血壓與降低糖尿病患者的心血管病死率、延緩腎功能衰竭和蛋白尿的進展密切相關，正確評估血壓對DKD患者至關重要。動態血壓監測在糖尿病腎病中有重要作用，與診室血壓相比，動態血壓監測可提供詳細的夜間血壓情況、發現隱匿性高血壓和白大衣高血壓等，動態血壓監測在多個研究中被證明是高血壓患者心血管疾病發病和死亡更優的危險因素和預測因子。目前關于T2DM 腎病患者動態血壓特點的研究不夠全面，對中國T2DM 腎病患者的研究需進一步加強。

王成教授介紹，其團隊回顧了512 例接受動態血壓監測的T2DM腎病患者的資料，收集的靶器官損害指標包括大量白蛋白尿、eGFR降低、DR、左心室肥厚（LVH）和大血管病變。研究發現，動態血壓監測提供了T2DM 腎病患者更詳細的血壓特征，包括白大衣高血壓、隱匿性高血壓、夜間血壓下降模式、夜間高血壓的患病率等，并且與靶器官損害的相關性較臨床血壓指標更高。

首都醫科大學附屬北京安貞醫院程虹教授說，DKD 是糖尿病患者嚴重的并發癥之一，也是導致ESRD 發生的主要原因，發病率為30%～40%，CKD 合并糖尿病的患者預后更差、醫療負擔也更重。近年來，CKD 合并糖尿病患者的診治指南相繼出臺，如2020KDIGO指南及2021 中華醫學會腎臟病學分會制定的糖尿病腎臟疾病臨床診療指南等，都突出強調了對糖尿病患者的多重危險因素管理及降低相關并發癥風險的重要性。指南建議對CKD 合并糖尿病患者實施全面綜合治療，包括營養治療、生活方式改善、藥物干預、血糖監測等多方面管理手段，特別是對于嚴重CKD 患者強調糖化血紅蛋白值不能客觀地反映CKD4～5 期及血液透析患者的血糖控制情況，推薦實時監測血糖以避免低血糖的發生，防治心腎疾病進展。

程虹教授介紹，降糖藥物的治療原則除了有效降糖更要注重心腎獲益，其中鈉葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑（SGLT2i）在心血管結局研究中均被證實獲益較大，因此被各指南作為CKD 合并T2DM 治療的1A 推薦。2020KDIGO 指南實踐要點指出，除了生活方式干預外，推薦eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)的患者選用二甲雙胍和/或SGLT2i作為一線治療藥物，控制血糖需要額外治療的推薦胰升血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑。更新后的2022ADA 指南強調，糖尿病患者的一線降糖治療取決于合并癥：合并動脈粥樣硬化性心臟病、心衰和/或CKD 等高危因素的T2DM患者，可以選擇SGLT2i 或GLP-1抑制劑，根據臨床實際情況聯合使用二甲雙胍；對eGFR≥20 ml/(min·1.73 m2) 和尿白蛋白肌酐比值≥300 mg/g 的T2DM 和DKD 患者，建議使用SGLT2i 以降低CKD 進展和心血管事件的發生；心血管疾病或CKD 進展風險增加的患者或無法使用SGLT2i，建議使用最新一代的非甾體醛固酮受體拮抗劑以治療腎病進展和降低心血管事件發生風險。此外，2022ADA 指南更新還強調了糖尿病的診療需要建立多團隊協作診療模式，與內分泌科協作共同預防DKD 的發生，保護糖尿病患者心、腎功能，改善患者預后。

汪年松教授做報告

降脂有助延緩腎病進展

吉林大學第一醫院許鐘鎬教授介紹說，美國國家腎臟基金會腎臟病預后質量指南（K/DOQI）指出，CKD 患者中90%以上總膽固醇（TC）升高，85%低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，50%高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。LDL-C是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD） 最重要的危險因素，而ASCVD 是CKD 常見并發癥，CKD患者僅5%進展為終末期腎病，30%的CKD 患者最終死于CVD，因此，LDL-C 危害巨大，應予以重視。多項研究發現，CKD 患者普遍存在脂質代謝紊亂，但是不同病因或不同CKD 階段如腎炎、腎衰竭、透析以及DKD 的患者脂質代謝機制各有不同。慢性腎炎、腎病綜合征等CKD 患者出現脂質代謝紊亂是由于大量蛋白漏出刺激肝臟合成脂蛋白增高，從而導致高脂血癥。腎病綜合征患者會漏出對人體起保護作用的脂蛋白如高密度脂蛋白，這類患者脂蛋白的受體發生變化時，也會引起脂質代謝紊亂。DKD 本質上是血管損傷，其對脂質代謝非常敏感，本身可發生脂質代謝紊亂，而脂質代謝紊亂又會加重血管損傷，因此，DKD 脂質代謝紊亂會形成一個惡性循環。

許鐘鎬教授說，目前，腎臟病領域把糖尿病腎病和非糖尿病腎病是完全分開的，但在腎功能不全階段這種脂質代謝異常又是另外一種病理生理機制，如終末期腎衰竭患者普遍合并高胰島素血癥，高胰島素血癥會刺激脂質代謝發生異常。尿毒癥患者體內毒素增高，可能也會抑制脂蛋白而造成脂質代謝紊亂，脂蛋白受體的變化也會造成同樣影響。在透析階段，透析過程中使用的肝素，特別是腹膜透析的患者使用的高糖透析液本身也會刺激脂質代謝紊亂，所以不同類型的CKD 患者發生脂質代謝異常的病因和病理生理機制截然不同，要區別對待。

許鐘鎬教授強調，脂質代謝異常帶來血管損傷在心血管領域的大量研究中已經得到證明，脂質代謝異常同樣會造成腎血管損傷。大量脂蛋白沉積到腎臟后會刺激局部組織增生，發生炎癥反應。此外，脂蛋白尤其是低密度脂蛋白氧化發生障礙也會刺激內皮細胞，使腎臟血管發生炎癥反應，造成組織纖維化、血管硬化，最終導致腎小球的硬化。高脂血癥損傷血管和內皮細胞后使組織發生慢性炎癥反應，加速腎臟病進程，臨床上應積極控制高脂血癥，減慢腎臟疾病發展速度。

許鐘鎬教授說，過去很多腎臟病科醫生認為CKD 患者的脂質代謝異?？赡苁且驗殚L期蛋白尿所造成的一過性損傷，蛋白尿消除后患者的脂蛋白水平自然就可恢復正常，因此沒有將CKD 患者的降脂治療放在非常重要的地位?，F在越來越多的研究發現，脂質代謝異常和腎臟病病變尤其是腎小球硬化有著非常密切的關系，要求對腎臟病患者特別是合并高脂血癥患者降脂治療更為嚴格。因此，臨床應盡可能根據患者的脂質代謝情況選擇合適的降脂藥，對有嚴重高脂血癥或嚴重脂質代謝異常的患者可用強效降脂藥。對有輕度脂質代謝異常特別是需長期使用的患者建議應用中等強度的他汀，總之要使患者血脂水平長久保持正常。臨床實踐中CKD 患者常應用多種藥物，但多數藥物都是經肝腎代謝，對于需要長期治療的CKD患者為了減少因使用藥物帶來的進一步腎臟損傷，要強調小劑量、長久持續、安全第一。他汀是血脂異常藥物治療的基石，改善全球腎臟病預后組織 （KDIGO） 更新的CKD 患者血脂管理指南（2016），參照現行美國心臟病學會（ACC/AHA） 成人膽固醇管理指南的方式，摒棄了LDL-C 目標值，強調了他汀在CKD 血脂異常治療中的核心地位。

新型藥物提供更多治療選擇

上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院汪年松教授介紹說，DKD 是我國終末期腎衰和透析的主要病因。RENAAL 和IDNT 研究肯定了RASSi 在DKD 治療中的基石地位，隨著對DKD 發病機制的研究進展，新藥的研發和應用不斷涌現，為DKD 治療帶來了新希望。

汪年松教授介紹，SGLT-2 抑制劑有獨立于降糖以外的腎臟保護，研究表明，SGLT-2 抑制劑作用于近端小管，抑制了Na、葡萄糖的重吸收，使得轉運到致密斑的Na 和葡萄糖增多；通過管球反饋，入球小動脈收縮，降低了DKD 早期腎臟的高壓力、高灌注和高濾過。SGLT-2 抑制劑通過抑制mTORC1 活性改善DKD 腎臟纖維化，DKD 時腎小 管mTORC1 活 性增加，促進葡萄糖和支鏈氨基酸向近端小管的運輸，導致腎纖維化和腎小管損傷。SGLT-2 抑制劑通過維持線粒體動力蛋白穩態和細胞自噬改善DKD 腎小管損傷，促進了高糖條件下近端小管細胞線粒體分裂和融合蛋白間的平衡；通過激活AMPK 信號通路，改善腎小管細胞的自噬和DN 腎小管損傷。納入了EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CREDENCE 和DECLARE-TIMI 58，共38 723 例患者的4 項薈萃分析研究顯示，SGLT2i 在DKD 早期可顯著降低腎臟終點事件風險。DAPA-CKD 研究公布的結果提示，達格列凈安全用于CKD 人群顯著心腎獲益。SGLT-2 抑制劑不僅針對T2DM，CKD 患者（伴或不伴DM）也可從中獲益，KDIGO 指南更新中推薦SGLT2 抑制劑（1A）與二甲雙胍(1B)共同作為糖尿病合并CKD 患者的一線治療藥物。

汪年松教授介紹，胰高血糖素樣肽（GLP-1）是一種腸促胰素，與胰腺組織GLP-1 受體 （GLP-1R）結合，刺激β 細胞釋放胰島素，發揮降糖作用。利拉魯肽是一種?；腉LP-1R 激動劑，可有效降糖且具有獨立于降糖以外的多器官保護，其腎臟保護作用包括血液動力學和非血液動力學機制。2019年ADA 會議公布了“GLP-1RA 周制劑對于腎臟復合終點事件的影響——基于REWIND 研究的探索性分析”，周制劑杜拉魯肽降低腎臟復合事件和新發大量蛋白尿的風險，在腎功能改善和減少RRT治療方面，差異無統計學意義。高循證級別的CVOT 研究肯定了GLP-1R 激動劑在T2DM 中潛在的腎臟獲益。

汪年松教授介紹說，近年來，多項研究探索了DPP-4 抑制劑在DKD 治療中的潛在獲益和新機制。DPP4 抑制劑除可以控制血糖外，也有明顯的腎臟保護作用。DPP4 抑制劑可改善T2DM 患者蛋白尿，但研究的異質性較大（腎功能水平、蛋白尿改善程度），腎臟的總體獲益有限，對腎臟硬終點無明顯改善作用。研究方案也存在局限性，入組的患者都是有心血管風險或心血管疾病的患者，數據容易產生偏倚。

汪年松教授說，炎癥和纖維化是DKD 發生發展的關鍵驅動因素，醛固酮受體（MR）拮抗劑Finerenone 可抑制MR 過度激活導致的炎癥和纖維化。非奈利酮為新一代非甾體類、高選擇性醛固酮受體拮抗劑，強效抑制MR 過度活化。IDELIO-DKD 和FIGARODKD 是 迄今T2DM 合并CKD 最大的Ⅲ期臨床研究項目，47 個國家，13 171 例患者隨機化入組，平均隨訪2.6年，結果表明，Finerenone 可減少T2DM 合并CKD 患者的腎功能衰竭和疾病進展，可降低心血管死亡率和發病率。FIDELIO-DKD研究表明，可顯著降低尿UACR水平，第4 個月時下降達到31%，降低腎臟復合終點風險18%；降低心臟復合終點風險14%，鹽皮質激素受體拮抗劑有望成為DKD治療新靶點。

汪年松教授表示，DKD 發病機制復雜，通過系統生物醫學模式和大數據組學研究，發現早期敏感的生物標記物，開展早期診斷和預后評估，探討新的靶點藥物是推動DKD 診治的關鍵。新型藥物如SGLT2i、GLP-1RA、DPP-4i 和鹽皮質激素受體拮抗劑在臨床研究中獲得了改善心血管和腎臟結局，成為DKD 新一代治療的有效手段。未來迫切需要開展以腎臟結局為硬終點的高質量RCT 研究，探索中西醫結合防治DKD 的基礎研究和臨床研究。（封面圖為東南大學附屬中大醫院劉必成教授）