藥物相互作用早期臨床研究在創新降糖藥中的應用進展*

項雪梅，闕琳玲，黃 凱，儲楠楠，張繼勝，顧逸飛，賀 晴**

1 南京醫科大學無錫臨床醫學院，無錫 214023;2 南京醫科大學附屬無錫人民醫院藥物臨床試驗機構，無錫 214023

新藥與其他藥物之間的相互作用研究是藥物研發過程中安全性和有效性評價不可或缺的一部分。美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）以及我國國家藥品監督管理局（NMPA）等藥品監管機構都頒布了藥物-藥物相互作用（DDI）研究的指導原則[1-3]，明確規定任何一個新藥的上市，如果其開發旨在與其他藥物合用，原則上應開展DDI 臨床研究。目前全新作用機制的降糖藥是一大研發熱點，一些新型藥物不斷涌現，如葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙重受體激動劑Tirzepatide[4]、胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R）和胰高血糖素受體（GCGR）的雙重激動劑IBI362[5]，以及新型的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）泛激動劑西格列他鈉等[6]，給糖尿病患者帶來了新的治療選擇。糖尿病患者往往伴有高血壓、血脂代謝紊亂等合并癥，臨床上常常需要多種藥物聯合治療，由此帶來較高的DDI 風險。因此，創新降糖藥在藥物研發早期都要進行DDI 臨床研究。現以創新降糖藥的DDI 早期臨床研究為切入點，結合國內外指南、NMPA 和FDA 網站登記的DDI 試驗信息以及相關文獻，對創新降糖藥物DDI早期臨床研究設計和實施過程中需要考慮的關鍵因素進行綜述，以期為開展DDI 臨床研究提供參考。

1 研究類型選擇

1.1 指針藥物DDI 臨床研究

在DDI 臨床研究開始之前，研究者可根據體外數據，得到代謝酶或轉運體在創新降糖藥的吸收、分布、代謝、排泄過程中的貢獻，并據此確定進行指針藥物DDI 臨床研究的必要性。指針藥物研究針對特定的代謝途徑，考察了體內發生DDI 最嚴重的情況，并且試驗結果可外推至具有相似酶或轉運體途徑的藥物[7]。FDA 官網對不同代謝酶/轉運體使用何種指針藥物已有推薦[8]。近5 年已發表的部分創新降糖藥DDI 指針藥物臨床研究匯總見表1。

表1 創新降糖藥指針藥物DDI 臨床研究信息匯總

1.2 臨床合并用藥的DDI 研究

應用更廣泛的一類DDI 研究是臨床合并用藥的研究。查閱2015 年以來發表的文獻以及2013 年、2017 年以來分別在NMPA 藥物臨床試驗登記網站（http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）和FDA臨床試驗登記網站（http://www.clinicaltrials.gov）上登記的創新降糖藥DDI 臨床研究，總結了可選擇的臨床合并用藥，包括其他作用機制的降糖藥（見表2）和其他治療領域（如抗血小板藥物、降壓藥、降脂藥等）的藥物選擇（見表3），藥物選擇的原則是基于臨床合用的可能性以及治療窗的大小。如二甲雙胍是許多國內外指南推薦的2 型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯用中的基本用藥[13，14]，NMPA 頒布的指導原則中明確規定，創新降糖藥需進行與二甲雙胍臨床合并用藥的DDI 臨床研究[3]，故與二甲雙胍的DDI 研究是數量最多的。

表2 創新降糖藥DDI 臨床研究中可供選擇的具有不同作用機制的降糖藥匯總

表3 除降糖藥外其他臨床合并用藥匯總

若創新降糖藥的吸收依賴胃內pH 值，需進行與抑酸藥的DDI 臨床研究，如口服索馬魯肽含有小分子吸收促進劑8-（2-羥基苯甲酰氨基）辛酸鈉，其通過升高胃內pH 的方式促進索馬魯肽的胃內吸收，故進行了索馬魯肽與奧美拉唑的DDI 臨床研究[15]。針對具有pH 依賴的藥物，FDA 已發布其與抑酸藥同服的DDI 臨床研究指導原則，供研究者參考[16]。

1.3 DDI 模擬研究

在已有試驗藥物藥代動力學（PK）數據的情況下，可以通過建立基于生理的藥代動力學（PBPK）模型來進行DDI 模擬研究以達到豁免部分DDI 臨床試驗的目的[32]。查閱2021 年FDA 批準上市的50 個新藥審評報告[33]，共15 個創新藥物在DDI 臨床研究中使用了PBPK 模擬的方法，主要集中于經代謝酶或轉運體介導的DDI，主要解決的問題為（1）在體內已進行強效指針抑制劑和誘導劑的DDI 臨床研究后，模擬中效和弱效指針抑制劑和誘導劑的DDI臨床研究，研究結果可支持劑量調整；（2）在體內已進行低劑量指針藥物研究，使用PBPK 模擬創新藥或指針藥物在更高劑量下的DDI 情況；（3）在進行DDI 臨床研究前預測體內DDI 的大小，以支持是否開展DDI 臨床研究決策。

2 研究人群和樣本量的確定

通常選擇在健康男性和女性受試者中進行創新降糖藥DDI 臨床研究。特殊情況下，如果出于安全性考慮或為取得一些藥效動力學（PD）研究指標，不適于在健康人群中開展時，也可選擇在2 型糖尿病患者中進行。如新型葡萄糖激酶激動劑Piragliatin與辛伐他汀、格列美脲的DDI 臨床研究[34，35]納入2型糖尿病患者作為研究對象，因Piragliatin 25 mg即可使健康受試者空腹血糖降低20%，而糖尿病患者服用200 mg 仍然有較好的耐受性和有效性。為考察最大劑量下的DDI 程度，選擇健康受試者是不太合適的，因此試驗在患者中進行。在一般情況下，DDI 受試者樣本量的計算應考慮DDI 程度大小和變異，并考慮受試者個體內變異和脫落率的影響。

3 研究設計方法

根據研究需求，研究者可以選擇單向或雙向的DDI 臨床研究。單向研究只考察創新降糖藥對相互作用藥物的影響或相互作用藥物對創新降糖藥的影響。雙向研究即考察兩者相互之間的影響。

以單向設計為例，DDI 臨床研究一般可分為交叉設計和平行設計（均為開放設計，見表4）。根據是否隨機分組，交叉設計又可分為單序列交叉設計和隨機交叉設計。交叉設計采用了自身對照的方法，減少了受試者個體間變異，設計更為科學、合理、經濟。

表4 單向設計類型及流程示意

在交叉設計不可行時，如藥物半衰期過長，可以采用平行設計。由于平行研究所需樣本量較大，個體間變異較高，研究結果容易產生較大偏倚[36]，因此各國指導原則均不推薦作為首選使用[1-3]。現主要介紹的是單雙向研究中的交叉設計。

3.1 單序列交叉設計

單序列交叉設計，也稱為固定序列設計，即所有受試者進入同一個給藥序列，完成單藥和聯合用藥兩個給藥周期，兩周期間設置清洗期。給藥和采血設計示意見圖1。該種設計方法較為簡單易行，適用于半衰期較長的藥物。Hausner H 等[37]在健康受試者中進行的一項索馬魯肽與二甲雙胍等藥物的相互作用研究中，首先所有受試者接受二甲雙胍單藥穩態給藥，清洗期結束后，所有受試者進入索馬魯肽穩態給藥周期并在達穩態后進行二者共同給藥。該種研究方法可避免由于促變藥的首先使用對第二周期單藥的PK 產生的遺留效應。

圖1 單向單序列交叉設計

若要得到雙向DDI 研究結果，可加入另一相互作用藥物的單藥階段，并完成PK/PD 采樣。如在恒格列凈與二甲雙胍的DDI 臨床研究中[38]，完成了3個周期的PK 采集，分別為二甲雙胍單藥、恒格列凈穩態后及恒格列凈合并二甲雙胍給藥階段，才可得到恒格列凈和二甲雙胍之間是否有PK 相互作用的結論。

3.2 2×2 交叉設計

2×2 交叉設計通過隨機化的方法，將受試者隨機分為兩組，第一組第一周期為單藥給藥，第二周期為兩藥聯合給藥，第二組受試者給藥順序與第一組相反（見圖2）。這種設計的優點在于同時考慮了相互作用效應與給藥順序效應對結果的影響，且可以通過納入較少的受試者實現較高的檢驗效能。在一項度拉糖肽與華法林的單次給藥DDI 臨床研究中[39]，16 名健康受試者隨機分配到兩個序列中，其中一個序列給藥順序為：第一周期僅服用華法林10 mg；第二周期第一天接受度拉糖肽注射給藥，第三天接受華法林給藥（合并給藥階段），兩周期間設置清洗期。另一組受試者兩周期給藥順序相反。

圖2 單向2×2 交叉設計

3.3 3×3 正交拉丁方設計

為實現雙向DDI 研究結果，通常還需要加入另一相互作用藥物單獨給藥周期。假設A 為創新降糖藥S 單藥給藥周期，B 為相互作用藥物I 單獨給藥周期，C 為創新降糖藥S 和相互作用藥物I 聯合給藥周期，序列的分配可以使用3×3 正交拉丁方設計，其給藥順序見圖3。一項二甲雙胍與西格列他鈉的DDI 臨床研究[40]及一項托格列凈與格列美脲、二甲雙胍等藥物的DDI 臨床研究[41]即采用這種設計方法。這種設計的優點是提高了研究效率，所需受試者數量較少，但均衡性較差。

圖3 雙向3×3 正交拉丁方設計

3.4 二重3×3 拉丁方設計（Williams 設計）

二重3×3 拉丁方設計即3 周期、6 序列隨機交叉研究，也稱為具有三種治療的Williams 設計，是在3×3 正交拉丁方設計基礎上的優化，6 種給藥序列見圖4。該研究設計應用較為廣泛，在多項降糖藥與其他降糖藥的DDI 研究[42]中均采用了該設計。這種設計方法相比3×3 正交拉丁方設計，減少了給藥順序、周期和遺留效應對研究結果的混雜影響，均衡性更好，研究結果可靠性更高。

圖4 Williams 設計

4 給藥方案

4.1 給藥劑量

根據FDA 頒布的DDI 指導原則，為觀察到最大程度的藥物相互作用，促變藥應在安全的前提下使用推薦給藥方案中的最大劑量和最短給藥間隔。

對于GLP-1 受體激動劑，很多研究采用滴定給藥的策略[37，43]，即從小劑量開始，逐步滴定至目標劑量。這樣的給藥方式是基于該類藥物普遍具有胃腸道不耐受的不良反應，為提高受試者依從性以及出于倫理考慮，建議采用滴定給藥設計。

4.2 給藥方式

4.2.1 單次/穩態給藥 一般情況下，促變藥和受變藥均推薦在穩態條件下進行DDI 評估。由于階段酶抑制劑的合用致使受變藥半衰期增加，此時需延長受變藥的給藥時間以確保達到穩態，可設置穩態谷濃度采血點以檢查受試者多次服藥的依從性。

若底物藥物是長半衰期藥物，則促變藥應持續給藥至底物藥物的3～5 倍半衰期。在一項評估達格列凈與華法林、地高辛的DDI 臨床研究中[44]，地高辛、華法林均采用單次給藥，達格列凈多次給藥達穩態，原因是地高辛和華法林相比達格列凈具有更長的半衰期。

另外，如促變藥是誘導劑時，指導原則規定需連續給誘導劑兩周以獲得其對代謝酶/轉運體的最大影響[11]。對于抑酸藥奧美拉唑，其抑制胃酸分泌作用隨著每日一次給藥逐漸增加，直至連續給藥4 天后達到最大藥理效應，因此奧美拉唑需多次給藥達穩態后進行DDI 評估[15]。

4.2.2 聯合給藥階段共同給藥時機 在大多數情況下，促變藥和底物藥物可以同時服用。設計給藥時機的另一個考慮是使觀察到的DDI 最大化。

（1）在創新降糖藥血藥濃度達峰值（Cmax）時給予相互作用藥物。如在索馬魯肽和二甲雙胍、地高辛的研究中[37]，在索馬魯肽末次給藥后48 h 處（即索馬魯肽的穩態Cmax處）進行二甲雙胍穩態末次給藥，并對二甲雙胍進行PK 采集，此時可以觀察到索馬魯肽對二甲雙胍最大程度的DDI。

（2）部分抑酸藥在給藥2～3 h 后達最大藥理效應，如奧美拉唑在給藥后2 h 抑酸作用最強，可考慮創新降糖藥在奧美拉唑給藥后2 h 服用[15]。

另外，為觀察交錯給藥是否會使DDI 減小，可選擇幾種不同的共同給藥時間進行研究。如在他司魯肽的DDI 研究中[43]，相互作用藥物分別在他司魯肽首次注射給藥時合并使用，以及在他司魯肽完成4 次注射達到穩態后再一次進行聯合給藥，并分別進行PK 采集，以觀察多次給藥受試者對胃腸道不良反應產生耐受后，是否會使DDI 減小。

5 DDI 臨床研究實施

5.1 保障安全性

（1）低血糖事件風險控制。在創新降糖藥的DDI臨床研究中，在給藥開始前應針對低血糖事件的表現對受試者進行宣教，必要時應增設血糖監測點。

（2）警惕華法林出血風險。在創新降糖藥DDI臨床研究中，華法林所用劑量較高（2.5 mg、10 mg 或25 mg，超出常用劑量），需警惕出血事件的發生。推薦作國際標準化比值（INR）監測，預防出血風險。

（3）警惕地高辛中毒事件。地高辛治療窗窄，在DDI 臨床中使用的劑量較高（經常使用負荷劑量0.5 mg，高于常用劑量），因此，應警惕心律失常、胃腸道不良反應等地高辛中毒表現，可通過心電圖、血電解質監測、地高辛血藥濃度監測等加強管理。

（4）關注胃腸道不良事件。患者在服用二甲雙胍或GLP-1 受體激動劑類降糖藥時，常伴有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道不耐受現象，但一般會在多次給藥后耐受，在健康受試者身上也有類似的效果。因此應注重對受試者的宣教，降低其恐懼心理。

對于創新生物制劑類降糖藥，還應尤其關注免疫原性的監測及免疫系統不良事件，對于注射類藥物，還要關注注射部位的反應。

5.2 加強受試者管理

在DDI 臨床研究中，由于研究目的是為了得到藥物單用和合用狀態下的PK 參數的變化是否具有統計學差異，因此單用和聯用階段的受試者飲食應盡量保持一致，以減少對研究結果的外部干擾。

6 試驗結果的解讀

6.1 藥代動力學指標

在各國指南和文獻中，DDI 臨床研究通常推薦AUC0-inf及Cmax等PK 參數作為終點指標。在合并及不合并使用促變藥時，PK 參數的幾何均值比90%置信區間處于80%～125%時，可以認為DDI 無臨床意義[1-3]。

6.2 藥效學指標

二甲雙胍依賴于有機陽離子轉運體（OCT1）的肝竇攝取，而肝臟是發揮二甲雙胍降糖作用和產生罕見的嚴重毒性-乳酸酸中毒的主要部位。另外，它主要是通過轉運體OCT2/多藥及毒性化合物外排轉運體（MATEs）1/2-K 被腎小管主動轉運清除[45]。已有報道表明，二甲雙胍的療效和毒性的改變與全身暴露變化并不完全相關[46]。因此，通過進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）來評估二甲雙胍的降血糖作用，用該PD 參數對PK 指標進行補充是比較合適的[47]。在一項評估依格列汀與二甲雙胍的DDI 研究中，以給藥前進行一次OGTT 試驗結果作為基線，并在每階段給藥達穩態再進行一次OGTT 試驗。評價指標可以描述為相對基線，血糖-時間曲線下面積的減少ΔAUGC 以及血糖峰值濃度差值ΔGmax，OGTT 無效應邊界為0.75～1.33[47]。

另外，華法林常用的PD 指標為INR-時間曲線下面積的增量iAUCINR以及INRmax[37,44]。在DPP-4i類創新降糖藥的DDI 臨床研究中，常常采用DPP-4i 單獨使用階段及與其他藥物合用階段的血漿DPP-4 活性的效應-時間曲線下面積作為PD 終點。對于SGLT-2i 類創新降糖藥的DDI 臨床研究，常常進行每個時間段內尿糖排泄（UGE）檢測作為PD 指標[41，42]。

7 結語

DDI 臨床研究是創新降糖藥研發和上市前的風險獲益評估中很重要的一部分，各國指導原則的出臺促使DDI 臨床研究成為一種常規要求。不同的需求和藥物特性使得創新降糖藥的DDI 臨床研究有著設計多樣化的特點，故可根據自身研究目的和產品特性選擇最合適的設計方法開展DDI 臨床研究。在該項研究中，應在保證受試者安全性的基本要求上，追求DDI 結果的精確性，同時考慮效率與經濟性，并符合倫理要求，保障受試者權益。