卡瑞利珠單抗聯合化療治療中國晚期非小細胞肺癌的成本-效果分析*

顧永麗，孫增先，管 欣，李 月，徐 藝**

1 連云港市第一人民醫院 藥學部，連云港 222000；2 中國藥科大學 國際醫藥商學院，南京 211198

肺癌是中國乃至全球癌癥相關死亡的主要癌種，其5 年相對生存率19%[1]。大約85%的肺癌是非小細胞肺癌（NSCLC）[2]，并且這些患者中大約一半在診斷時已發生轉移[3]。以往大多數無驅動的轉移性NSCLC 患者的標準治療一直是基于鉑的化療[4]，但預后較差，總生存期（OS）為10.3～12.6 個月[5]。近年來，免疫療法和免疫檢查點抑制劑的出現為NSCLC提供了新的治療選擇?？ㄈ鹄閱慰故且环N人源化的高親和力單克隆IgG4-kappa 抗體，與PD-1 受體結合后阻斷PD-1/PD-L1 信號通路的傳導，解除免疫抑制從而發揮抗腫瘤作用[6]。一項隨機、開放、多中心的Ⅲ期臨床試驗（CameL 試驗）表明，與單用化療相比，卡瑞利珠單抗聯合化療可顯著延長晚期NSCLC 患者中位無進展生存期（11.3 個月vs 8.3 個月，P ＜0.001）和中位總生存期（27.9 個月vs 20.5 個月，P=0.011 7）[7]。中國臨床腫瘤學會推薦將卡瑞利珠單抗聯合卡鉑和培美曲塞作為無驅動基因的晚期非鱗狀NSCLC 患者的一線治療。而卡瑞利珠單抗聯合卡鉑和培美曲塞費用較高，該方案是否具有經濟性尚不清楚，故本研究將對其進行經濟學評價。

1 資料和方法

1.1 目標人群

本研究是基于CameL 試驗，故目標人群與CameL 試驗一致：確診IIIB-IV 期非鱗狀NSCLC，無EGFR 或ALK 基因突變，既往無全身化療，至少存在1 個可測量病灶（RECIST1.1 標準），ECOG 評分為0～1 分，預期壽命至少為3 個月。

1.2 干預方案

卡瑞利珠單抗聯合化療組：給予卡瑞利珠單抗（200 mg）與卡鉑（AUC，5 mg·mL-1·min-1）和培美曲塞（500 mg·m-2）；化療組：給予卡鉑（AUC，5 mg·mL-1·min-1）和培美曲塞（500 mg·m-2）。

兩組方案均在每人3 周治療周期的第1 天靜脈內給藥，持續4～6 個周期，然后兩組分別使用卡瑞利珠單抗加培美曲塞或單獨使用培美曲塞維持治療，直到疾病進展。CameL 試驗允許患者在疾病進展后從化療組交叉接受卡瑞利珠單抗單藥治療。

1.3 模型結構

應用TreeAge 2011 軟件，根據CameL 試驗數據和相關文獻數據建立馬爾可夫模型，共包括3 種互斥的健康狀態：無進展生存期（PFS）、疾病進展期（PD）和死亡（Death）。假定所有模擬患者均以PFS 狀態開始，并且在下一個周期中保持相同狀態或移至另一狀態，進行半周期校正。依據臨床治療方案，將模型的循環周期設定為3 周，擬時限設為20 年。

該模型的產出指標包括兩種治療方案的成本和質量調整生命年（QALY），根據《中國藥物經濟學評價指南2020》的推薦[8]，采用5%的貼現率對成本和健康產出進行貼現，并將我國2020 年3 倍人均國內生產總值（GDP）作為QALY 的閾值。通過計算增量成本-效果比（ICER）并與預先設定的意愿支付閾值（WTP）進行比較，以判斷方案的經濟性。

1.4 臨床數據

本研究的臨床數據來源于CameL 試驗，通過對該試驗的PFS 曲線和OS 曲線進行參數分布擬合，并外推得到患者的長期生存數據。使用Engauge Digitizer 軟件（https://github.com/markummitchell/engaugedigitizer/releases）對CameL 試驗的無進展生存曲線（PFS）和總體生存曲線（OS）進行數據提取。

本研究使用R 語言3.6.3 軟件重構患者個體水平數據并進行生存曲線的參數分布擬合，包括Exponential 分布、Weibull 分布、Log-normal 分布和Log-logistic 分布；根據赤池信息準則（AIC）和貝葉斯信息準則（BIC）進行擬合優度檢驗，AIC 和BIC越小表示擬合優度越好。最終采用Weibull 分布對生存曲線進行擬合（見表1、圖1）[9]。再利用R 語言求算曲線的分布參數，包括尺度參數（λ）和形狀參數（γ），依據各曲線的分布參數（見表1）計算兩種治療方案下隨時間變化的轉移概率。

表1 試驗組和對照組OS 曲線和PFS 曲線擬合的AIC 和BIC 值

圖1 生存曲線擬合情況

1.5 成本

本研究對直接醫療費用進行分析。成本投入僅對每種治療策略的直接醫療成本進行建模。直接醫療費用包括卡瑞利珠單抗和一線化療方案的藥品費用、支持治療費用、常規隨訪費用、二線治療費用、疾病終末期姑息治療費用、治療嚴重不良反應的費用。價格和成本信息來源于已發表的文獻。

1.5.1 藥品成本 根據CameL 試驗，卡瑞利珠單抗+化療策略，包括靜脈注射200mg 卡瑞利珠單抗10 個周期，培美曲塞500mg·m-210 個周期，卡鉑5 個周期。化療策略包括培美曲塞500mg·m-27 個周期和卡鉑4 個周期。進展后的后續治療基于CameL 試驗，見表2?？ㄈ鹄閱慰乖谥袊某杀緸槊?00mg 2928元。常規化療和后續治療的成本基于當地中標價格[10]。對于化療劑量，假設中國人的平均體重65kg，身高1.64 m，對應體表面積（BSA）為1.72 m2[11]。

1.5.2 藥品不良反應成本 本研究僅納入≥3 級且發生率居前的不良反應，包括中粒細胞減少、白細胞計數下降、貧血和血小板計數減少。假設患者不良反應發生后，僅在第1 周期進行處理，其成本見表2。

1.6 效用值

根據Nafees B 等[12]的文獻報道，對PFS 階段的效用值取0.804，對PD 階段的效用值取0.321，并考慮了由于治療相關等級3/4 毒性引起的負效用[12]。不良反應的發生率乘以相應的負效用值，以估計不良反應引起的QALY 損失。見表2。

表2 Markov 模型參數基礎值及變化范圍

1.7 敏感性分析

1.7.1 單因素敏感性分析 各參數在現有值的基礎上作±20%浮動，逐個計算單一參數改變對ICER值的影響，將計算結果繪制龍卷風圖。見圖2。

圖2 單因素敏感性分析龍卷風圖

1.7.2 概率敏感性分析 根據變量范圍及分布形式重復抽樣，進行1000 次蒙特卡洛模擬（其中成本數據采用Gamma 分布，效用值及其他事件發生率采用Beta 分布），根據蒙特卡洛模擬結果繪制成本-效果可接受曲線。

1.7.3 情景分析 在中國的全民醫療保險制度下，報銷比例卡鉑為100%，培美曲塞或多西他賽為90%，卡瑞利珠單抗為70%。此外，不同類型的醫療保險亦有不同的報銷比例：職工醫療保險的報銷比例為80%，城鄉居民醫療保險報銷比例為65%。因此，醫療保險支付的費用為：藥品費用×藥品定額報銷比例×不同類型醫療保險的報銷比例。

2 結果

2.1 基礎分析結果

結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療組與單用化療組相比，增量效果為0.395QALYs，增量成本為48786元，故計算的ICER 值為123509 元/QALY（見表3）。2020 年中國人均GDP 為72 447 元[13]，WTP 為3 倍人均GDP 即217 341 元，ICER 值低于WTP，故卡瑞利珠單抗聯合化療方案更具有經濟性。

2.2 情境分析

情景分析①，從城鄉居民醫療保險的角度來看，卡瑞利珠單抗聯合化療的方案更具經濟性，ICER 為101 959 元/QALY。情景分析②，從職工醫療保險的角度來看，ICER 為103 393 元/QALY，也是卡瑞利珠單抗聯合化療的方案更具經濟性。見表3。

表3 成本效果分析的基礎分析及情景分析結果

2.3 敏感性分析

2.3.1 單因素敏感性分析 結果顯示，無進展狀態的效用值，卡瑞利珠單抗和培美曲塞的成本，進展狀態的效用值和貼現率對結果的影響較大；但無論變量如何變化，卡瑞利珠單抗聯合化療的ICER 值始終低于我國的WTP。見圖2。

2.3.2 概率敏感性分析 根據此分析所得的成本-效果可接受性曲線看出，當WTP 為我國3 倍的人均GDP 時，聯合治療具有100%的成本效益。見圖3。

圖3 成本-效果可接受性曲線

3 討論

本研究采用Markov 模型，分析了卡瑞利珠單抗聯合一線化療藥治療晚期非鱗狀NSCLC 的成本效果，結果顯示，在3 倍人均GDP 閾值下，卡瑞利珠單抗聯合化療在治療過程中具有成本效果優勢。本研究還發現從醫保支付方角度，卡瑞利珠單抗聯合化療方案也具有更好的經濟性。本研究與Zhu C 等[14]和Qiao L 等[15]的研究結論一致。Zhu C 等[14]的研究使用了分區生存模型，結果顯示卡瑞利珠單抗聯合化療組的ICER 值為每QALY-7 382.72 美元，即卡瑞利珠單抗聯合化療組成本更低，效果更優[10]；Qiao L 等[15]的研究結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療組的ICER 值為每QALY 8 378 美元，具有經濟性；然而，與本研究相反，Xiang G 等[16]研究考慮早期停藥人數比例較高，模型對生存曲線進行了向下校正，導致了較低的QALY，結果顯示，卡瑞利珠單抗與化療聯合使用的ICER 值為每QALY 63 080 美元，遠高于我國的WTP；Qiao L 等[15]的研究采用的是醫保報銷后的藥品價格，因此成本參數比其他研究要低得多。此外，不同研究采用的效用值也不同，PFS 狀態效用值在0.804～0.856 和PD 狀態在0.321～0.768。然而，在其他被批準用于一線治療的免疫聯合化療方案中，如帕博利珠單抗[17]的經濟學評價結果均顯示其聯合治療不具有經濟學優勢。

本研究采用的是3 倍的人均GDP 作為WTP，然而目前我國經濟發展水平并不均衡，就2020 年而言，北京的人均GDP 最高（167 638 元），甘肅省最低（34058 元）[17]，相差近5 倍，故對于一些貧困地區，123 509 元的ICER 值仍遠高于其3 倍的GDP，此時卡瑞利珠單抗聯合化療就不具有經濟性，故本研究結果在具體地區或具體人群中要謹慎解讀。

本研究仍存在一些局限性：①一些關鍵臨床數據并非來源于真實世界而是提取自臨床試驗，這可能會導致一些偏倚。②敏感性分析表明，效用值可能會影響ICER，而使用的效用值是參考其他文獻，因CameL 試驗在隨訪期間沒有收集效用數據，故難免在QALY 計算中引入了偏差。③沒有納入所有與治療相關的不良事件的成本，估計成本可能偏低。④沒有比較卡瑞利珠單抗與其他一線PD1/PD-L1治療之間的經濟性，缺乏可靠的頭對頭試驗數據。