平均灌注壓對膿毒性休克患者急性腎損傷發生的影響

李川吉，應利君，呂 鐵，龔利緣

（1.紹興文理學院醫學院，浙江 紹興 312000；2.紹興文理學院附屬第一醫院紹興市人民醫院重癥醫學科，浙江 紹興 312000）

當患者同時符合膿毒癥和AKI 的診斷標準時，被定義為膿毒性急性腎損傷（SA-AKI）[1]。 重癥監護病房（intensive care unit，ICU）中膿毒癥和AKI 之間存在顯著的協同作用，二者同時存在會導致死亡率和長期不良結局的顯著增加[1-2]。SA-AKI 對臨床治療來說是一個巨大的挑戰，人們一直在尋找積極預防和治療的方法。低血壓被認為是SA-AKI 發生的因素之一[3]。保持適當的血壓一直是SA-AKI 管理的重要組成部分。平均動脈壓（mean arterial Pressure, MAP）被廣泛用于指導膿毒癥的血壓復蘇。然而，在臨床實踐中經常遇到即使MAP 恢復到令人滿意的狀態，腎功能仍會繼續惡化的情況。這可能提示血壓監測的應用需要個體化。例如，已有高血壓的患者可能需要更高的MAP 目標值[4]。最近的一些小型回顧性研究表明，MPP 可能是比MAP 更有助于防治AKI 的血壓指標[5-7]。目前，MPP 在膿毒癥休克人群血壓監測中的適用性以及閾值并不清楚。本文主要是研究MPP 是否與膿毒性休克患者AKI 的發生風險相關，并根據相關關系確定可能改善預后的目標值。

1 資料與方法

1.1 數據來源

所有數據均來自重癥監護醫療信息市場（Medical Information Market database intensive care Ⅲ，MIMIC- Ⅲ）數據庫。該數據庫包含2001 年至2012年期間在貝絲以色列女執事醫療中心各種重癥監護室住院的患者的臨床數據[8]。所有數據都已匿名化，因此不需要知情同意。訪問該數據庫已獲得貝絲以色列女執事醫療中心和麻省理工學院附屬機構的機構審查委員會的批準。一位作者（ID ：35942493）已經通過了美國國立衛生研究院（NIH）網站上的培訓課程，獲得了使用數據的權限。

1.2 研究對象和數據提取

納入ICU 第1 天存在感染性休克的患者,見圖1。提取了年齡、性別、人種、慢性合并癥以及ICU 住院期間血清肌酐。還提取了入ICU 第1 個24 h 的序貫器官衰竭估計評分量表（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）的評分，乳酸，液體出入量，是否使用機械通氣、腎臟替代治療、血管升壓藥、抗生素，留取微生物的情況，以及全部的MAP、中心靜脈壓（central venous Pressure，CVP） 值。PostgreSQL Tools V3.6.5 用于從MIMIC- Ⅲ數據庫中提取相關數據。

圖1 患者篩選流程圖

1.3 相關定義

根據sepsis 3.0 標準確定膿毒癥休克[9]。具體而言，疑似感染（入ICU 時使用了抗生素且留取了微生物培養）且SOFA 評分≥2 分的患者被確定為膿毒癥。這些患者在ICU 的第1 個24 小時內接受了血管加壓藥（去甲腎上腺素、腎上腺素、去氧腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺）治療且乳酸水平≥2 mmol/L，最終被確認為膿毒性休克。我們提取了入ICU 的第1 個24 小時中所有MAP 和CVP 值。MPP 計算為在同一時間點記錄的MAP 和CVP 之間的差異。計算平均值作為暴露因素。MAP、CVP均是以侵入性方式測量，數據庫編碼分別為MAP：52，220052 ；CVP：113，220074。統計了整個ICU 住院期間的SA-AKI 發生情況，SA-AKI 根據改善全球腎臟病預后組織指南中的診斷標準確定[10]。

1.4 統計分析

根據是否符合正態分布規律，連續變量表示為均值± 標準差或中位數（四分位數間距），并使用方差分析或Kruskal-Wallis 檢驗進行比較。分類變量用頻率（百分比）表示，并用卡方檢驗進行比較。使用限制性立方樣圖確定MPP 節點值。使用多因素邏輯回歸方法分析MPP 與SA-AKI 發生的關系。采用顯著性水平0.05 的逐步向后消除法建立最終模型，單個變量方差膨脹因子（VIF）大于10 被認為具有嚴重多重共線性。結果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（95% confidence interval，95%CI）表示。所有數據均使用Stata 15.1 軟件處理和計算。雙側P值＜0.05 被認為具有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料對比

共有1739 名患者最終被納入研究隊列。在整個隊列中，SA-AKI 發病率為36.6%。限制性立方樣圖顯示隨著MPP 增加優勢比（OR）逐漸下降，當MPP達到65 mmHg 以后，這種關系變得不明顯，見圖2。

圖2 限制性立方樣圖

以65 mmHg 為節點值，將患者分為低MPP 組（MPP ≤65 mmHg）與高MPP 組（MPP ＞65 mmHg）。兩組基線資料比較顯示，年齡、種族、充血性心衰、糖尿病、慢性腎病、SOFA 評分、液體平衡的差異有統計學意義（P＜0.05）。低MPP 組有更高的SAAKI 發生率（40.6% VS 29.2%，P＜0.001）和更高的CVP〔（13.0±3.7）mmHg VS（10.1±3.4）mmHg，P＜0.001〕，而MAP 則相反〔（70.3±4.9）mmHg VS（79.9±5.9）mmHg，P＜0.001〕。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的對比

2.2 SA-AKI 相關危險因素分析

單因素分析顯示，非SA-AKI 與SA-AKI 人群中，大多數指標（女性、充血性心衰、高血壓、糖尿病、慢性腎病、肝病、SOFA 評分、乳酸、體液平衡、MAP、CVP、MPP）的差異有統計學意義（P＜0.05）。SA-AKI 人 群 的MPP 和MAP〔（60.5±8.5）mmHg和（73.7±7.0）mmHg〕 低 于 無SA-AKI 人 群〔（6 3.4±7.5）m m H g 和（7 5.0±6.4）m m H g〕，差 異 有 統 計 學 意 義（P＜0.001）；而CVP 相反〔（13.0±4.0）mmHg VS（11.5±3.4）mmHg，P＜0.001〕。詳見表2。多因素logistic 回歸分析顯示，MPP 是AKI 發生的獨立保護因素（OR=0.97,95%CI ：0.96-0.99），女性、乳酸、肝病、SOFA 評分、充血性心衰、慢性腎病、液體平衡是相關的獨立危險因素，見表3。

表2 SA-AKI 與無SA-AKI 組間比較

表3 SA-AKI 相關危險因素分析

2.3 不同段MPP 與SA-AKI 的關系

進一步樣條回歸分析顯示， 在MPP ≤65 mmHg 時，MPP 與AKI 獨 立 相 關（OR=0.96，95%CI ：0.94-0.98）， 但MPP ＞65 mmHg 時 則 不 相 關（OR=0.99，95%CI ：0.96-1.02）。 以65 mmHg 為 界限，將MPP 轉換為二分類變量，調整其他混雜因素后，結果表明高MPP（MPP ＞65 mmHg）是AKI 的保護因素（OR=0.76，95%CI ：0.60-0.95），見表4。

表4 不同段MPP 與SA-AKI 的關系

3 討論

研究發現，我們的研究人群中當MPP ≤65 mmHg時，MPP 與SA-AKI 發生率顯著相關，維持較高的MPP（＞65 mmHg）可以降低24% 的SA-AKI 發生風險。據我們所知，之前很少有基于膿毒性休克人群探討MPP 和AKI 之間關系的研究。本研究的優點：數據來自MIMIC 數據庫，數據可靠，樣本量大。

MPP 并不是一個新概念。早在1931 年，Winton等人的動物實驗就探討了靜脈壓增加24 mmHg 對腎功能的損害（與MAP 降低15 mmHg 相同），這表明MAP 并不是腎血流動力學的唯一決定因素[11]。之后在分離的犬腎模型中證明，當腎靜脈壓升高時，平均動脈壓的增加對于維持通過腎臟的血流是必要的[12]。最近一項包含205 名ICU 患者的隊列研究發現，從AKI Ⅰ期到AKI Ⅲ期的進展概率隨著MPP每 增 加1 mmHg 而 降 低4.5%（OR=0.96，95%CI ：0.92-0.996，P=0.031）。在MPP 和AKI 進展之間存在線性負相關。我們發現MPP 和SA-AKI 發生風險之間存在曲線關系，將MPP 保持在65 mmHg 以上可能降低SA-AKI 的發生風險。

單獨的CVP 不是液體反應性的可靠預測指標，大多數臨床指南中不再推薦用于評估液體反應性，因此在評估膿毒性休克患者最佳血壓目標的兩個大型隨機對照實驗中，并沒有常規納入CVP 數據[4,13]。然而，CVP 確實代表了逆向阻力。靜脈回流由平均系統充盈壓力和CVP 之間產生的壓力梯度決定[14]。CVP ＞8 mmHg 與腎功能衰竭和死亡風險增加有關[15]。包括4 項臨床研究的薈萃分析的結果顯示，CVP 每增加1 mmHg，AKI 的風險增加6%（OR=1.06，95%CI：1.01-1.12）[16]。降低CVP 可促進腎功能恢復[17]。因此，CVP 在指導液體治療中的作用應該是停止補液的標志[18]。盡管人們越來越認識到過度“腎后負荷”的不良反應，但對于最佳CVP 幾乎沒有共識[19]。由于CVP 影響因素眾多，很難單獨解釋CVP。但是，將CVP 與MAP 一起評估可以提供有價值的信息。腎內血流量和腎灌注壓的直接評估和監測目前僅在實驗室中可用，腎血流動力學變化通常在臨床實踐中根據患者的病理生理狀況和全身血流動力學變化進行間接評估，因此進一步探討血流動力學目標意義重大。根據我們的數據，發生SA-AKI 患者MAP 更低而CVP更高，我們認為MPP 可以作為反映腎臟血流動力學的指標。這突出了在膿毒癥休克患者中維持MAP 和避免CVP 升高以防治AKI 的重要性。為了達到這一目的，有必要對滴定液體療法和血管加壓劑進行進一步的研究。

我們的研究有一些局限性。首先，這是一項回顧性研究，無法確定MPP 和SA-AKI 之間的因果關系。MIMIC 數據庫為較為老舊的單中心數據庫，且數據時間跨度較大，意味著對個體的治療標準存在差異，因此本結論的外推可能受到一定的限制。此外，我們未能計算出血管活性藥物的使用劑量，該指標與MAP密切相關。最后，和其他一些研究一樣，我們沒有使用尿量標準，可能漏掉一些病例。

總之，在我們的研究隊列中，MPP 是SA-AKI 發生的保護因素。至少將MPP 維持在65 mmHg 以上可能有利于降低AKI 的發生率。未來需要精心設計的隨機對照實驗進一步評估這一血流動力學指標。