PD-1免疫治療聯合貝伐單抗抗血管生成治療對Ⅳ期肺腺癌患者細胞免疫功能的影響

陶曉晴，李向榮

（1.云夢縣人民醫院腫瘤科，湖北 孝感 432500；2.孝感市中心醫院，湖北 孝感 432100）

肺癌在全世界范圍內均有較高的發病率和致死率[1]。肺腺癌是肺癌中常見的一種。Ⅳ期肺腺癌很難通過手術獲得良好的治療效果，通常給予化療，然后根據化療效果確定后續治療方案。免疫治療及以血管生成為靶點的抗血管生成治療是目前臨床上治療肺腺癌的研究熱點[2]。本文就程序性死亡因子1（PD-1）免疫治療聯合貝伐單抗抗血管生成治療對Ⅳ期肺腺癌患者細胞免疫功能的影響進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入云夢縣人民醫院2019 年7 月至2021 年12月收治的82 例Ⅳ期肺腺癌患者參與研究。病例納入標準：1）經病理學檢查確診為Ⅳ期肺腺癌。2）預計生存期超過3 個月。3）治療依從性良好。4）知曉研究內容，同意參與。病例排除標準：1）合并肺間質疾病。2）合并肺纖維化。3）對本研究中所用藥物存在用藥禁忌證。4）合并嚴重的心血管疾病或肝腎疾病。5）合并免疫性疾病。將這些患者分為對照組（n=41）和觀察組（n=41）。對照組41 例患者中有男性23 例，所占比例56.10% ；女性18 例，所占比例43.90% ；年齡最小47 歲，最大80 歲，平均年齡（67.73±5.37）歲。觀察組41 例患者中有男性24 例，所占比例58.54% ；女性17 例，所占比例41.46% ；年齡最小49 歲，最大80 歲，平均年齡（67.77±5.29）歲。兩組一般資料對比，P＞0.05。

1.2 方法

對照組行常規化療，觀察組在行常規化療的同時給予PD-1 免疫治療聯合貝伐單抗抗血管生成治療。常規化療：以3 周為1 個療程，療程第1 天靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2；療程第1 天、第2 天、第3 天靜脈滴注順鉑75 mg/m2（總劑量）。PD-1 免疫治療：選用藥物為卡瑞利珠單抗，以3 周為1 個療程，療程第1 天靜脈滴注此藥200 mg。貝伐單抗抗血管生成治療：以3 周為1 個療程，療程第1 天靜脈滴注貝伐單抗7.5 mg/kg。兩組均持續治療4 個療程。

1.3 觀察指標與療效判定標準

1）比較兩組的血清細胞免疫功能指標。檢測時間為治療前和治療后，檢測儀器為流式細胞儀，檢測標本為外周血，檢測指標包括CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、CD4+T 細胞/CD8+T 細胞。2）比較兩組血清腫瘤標志物的水平。檢測時間為治療前和治療后，檢測標本為外周血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清細胞角蛋白19 片段（CK-19）的水平，采用全自動免疫分析儀檢測血清癌胚抗原（CEA）的水平，采用分光光度計檢測腫瘤特異性生長因子（TSGF）的水平。3）比較兩組的治療效果。治療效果采用完全緩解、部分緩解、穩定、進展來評估。完全緩解：經治療病灶消失，持續4 周或以上。部分緩解：經治療病灶最大直徑之和減小≥30%，持續4 周或以上。穩定：經治療病灶最大直徑之和減小不足30%或增加不足20%。進展：經治療病灶最大直徑之和增加≥20%，或出現新病灶。有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。疾病控制率=（完全緩解例數+部分緩解例數+穩定例數）/總例數×100%。4）比較兩組治療期間及治療后不良反應的發生率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組治療前后血清細胞免疫功能指標的對比

在血清CD3+T 細胞、CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、CD4+T 細胞/CD8+T 細胞檢測結果方面，治療前組間對比，P＞0.05 ；治療后組間對比，觀察組更高，P＜0.05。治療后，對照組血清CD3+T 細胞、CD4+T細胞、CD4+T 細胞/CD8+T 細胞均降低，與治療前對比，P＜0.05。治療后，觀察組CD3+T 細胞、CD4+T細胞、CD4+T 細胞/CD8+T 細胞均升高，與治療前對比，P＜0.05。兩組治療前后血清CD8+T 細胞對比，P＞0.05。詳見表1。

表1 兩組治療前后血清細胞免疫功能指標的對比（± s）

表1 兩組治療前后血清細胞免疫功能指標的對比（± s）

組別 CD3+T 細胞（%） t 值 P 值 CD4+T 細胞（%） t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=41） 54.23±5.23 50.12±5.05 3.620 0.001 31.33±4.02 27.47±3.71 4.828 ＜0.001觀察組（n=41） 54.31±5.35 67.32±5.69 -10.666 ＜0.001 31.27±4.01 35.05±4.20 -4.168 ＜0.001 t 值 -0.068 -14.476 0.068 -9.224 P 值 0.946 ＜0.001 0.946 ＜0.001續表組別 CD8+T 細胞（%） t 值 P 值 CD4+T 細胞/CD8+T 細胞 t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=41） 28.53±3.38 27.28±3.19 1.772 0.089 1.10±0.12 0.97±0.12 4.905 ＜0.001觀察組（n=41） 28.49±3.36 29.11±3.56 0.811 0.420 1.09±0.11 1.21±0.15 -4.131 ＜0.001 t 值 0.054 -2.451 0.393 -8.000 P 值 0.957 0.016 0.695 ＜0.001

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平的對比

在血清CK-19、TSGF、CEA 檢測結果方面，治療前組間對比，P＞0.05 ；治療后組間對比，觀察組更低，P＜0.05。治療后，兩組血清CK-19、TSGF、CE 的水平均降低，與治療前對比，P＜0.05。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平的對比（± s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平的對比（± s）

組別 CK-19（mg/L） t 值 P 值 TSGF（μg/L） t 值 P 值 CEA（μg/L） t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=41）178.57±7.23 147.21±7.51 19.262 ＜0.001 94.94±7.23 79.01±7.23 9.976 ＜0.001 126.59±7.26 112.95±7.21 8.536 ＜0.001觀察組（n=41）178.65±7.31 124.97±7.19 33.523 ＜0.001 94.90±7.20 58.21±6.83 23.673 ＜0.001 126.73±7.35 93.03±7.05 21.188 ＜0.001 t 值 -0.050 13.697 0.025 13.391 -0.087 12.649 P 值 0.960 ＜0.001 0.980 ＜0.001 0.931 ＜0.001

2.3 兩組臨床療效的對比

在治療的有效率和疾病控制率方面，與對照組比較，觀察組均更高，P＜0.05。詳見表3。

表3 兩組臨床療效的對比[例（%）]

2.4 兩組治療期間及治療后不良反應發生率的對比

治療期間及治療后，對照組發生骨髓抑制12 例（29.27%），消化道反應12 例（29.27%），血液毒性5 例（12.20%），肝腎功能損害2 例（4.88%），周圍神經毒性4 例（9.76%）。觀察組發生骨髓抑制10 例（24.39%），消化道反應12 例（29.27%），血液毒性2 例（4.88%），肝腎功能損害2 例（4.88%），周圍神經毒性4 例（9.76%）。治療期間及治療后，兩組骨髓抑制、消化道反應、血液毒性、肝腎功能損害、周圍神經毒性的發生率對比，χ2=0.249、0.000、1.406、0.000、0.000，P=0.618、1.000、0.236、1.000、1.000。

3 討論

2018 年的統計數據顯示，在男性惡性腫瘤中，肺癌的發病率和致死率均居首位；在女性惡性腫瘤中，肺癌的發病率居第三位、致死率居第二位[3]。根據組織病理學檢查結果，可將肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌又分為鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌等。近幾年，肺鱗狀細胞癌的發病率有所降低，而肺腺癌的發病率呈上升趨勢[4]。目前，肺腺癌患者占肺癌患者總數的40% ～55%[5]。肺腺癌主要起源于支氣管黏膜上皮。與肺鱗狀細胞癌和小細胞肺癌患者相比，肺腺癌患者的發病年齡較小，女性發病率較高[6]。但我國的肺腺癌患者中男性的占比仍較高[7]。肺腺癌細胞不規則，核仁明顯，胞漿豐富，常含有黏液。目前臨床上對于肺腺癌的發病原因尚不完全明確，推測為多種基因和外界因素相互作用引起的一種長期、復雜的病理過程[8]。臨床研究表明，肺腺癌的發生可能與以下因素有關：1）吸煙。大部分肺腺癌患者有長期重度的吸煙史，香煙中含有的多種致癌物質可能導致患者發生肺腺癌。2）大氣污染。工業燃料燃燒產生的氣體及機動車排出的廢氣中均含有致癌物質。3）室內小環境污染。廚房中的食用油經高溫加熱后產生的煙凝聚物是導致女性發生肺腺癌的主要原因之一。4）職業環境。因職業原因接觸可導致腫瘤發生的物質和輻射。5）肺部疾病。慢性支氣管炎、肺結核、間質性肺纖維化等肺部疾病得不到良好的治療也會導致肺腺癌的發生[9-10]。此外，遺傳因素和相關營養元素缺乏等也可導致肺腺癌的發生[11]。

目前在肺腺癌的治療中，除常規化療外，臨床治療中也加入了新型腫瘤治療方案[12]。免疫治療是通過用藥等方式提高患者的自身免疫力，從而防治惡性腫瘤的一種治療方法。惡性腫瘤的發生與機體的免疫功能失衡有一定關系。腫瘤細胞可產生麻痹免疫系統的物質，從而發生免疫逃逸。還有一些腫瘤細胞甚至可通過細胞膜上的細胞程序性死亡- 配體1（PD-L1）誘導免疫細胞表達PD-1，啟動免疫細胞自殺機制，從而使免疫細胞喪失攻擊腫瘤細胞的能力。PD-1 免疫治療是采用PD-1 抑制劑進行治療的一種方法。PD-1 抑制劑可阻斷PD-1 與PD-L1 的結合，提高患者自身的抗腫瘤能力，促使免疫細胞殺傷腫瘤細胞，獲得抗腫瘤效果。本研究中使用的卡瑞利珠單抗是PD-1 抑制劑的一種，目前已被臨床上用于治療晚期肺癌、肝癌、食管癌和霍奇金淋巴瘤[13]?？寡苌芍委熓且环N新的靶向治療方法。在進行常規化療時，化療藥物雖然能殺死腫瘤細胞，但殘存的腫瘤細胞仍可獲得血供，進而繼續生長。部分腫瘤血管還會減少到達腫瘤內部的有效藥物成分，從而降低化療的效果?？寡苌伤幬锟膳c血管內皮生長因子（VEGF）特異性結合，阻止VEGF 與受體發生作用，促使腫瘤血管退化，減少腫瘤組織獲得的氧氣及營養物質，進而可抑制腫瘤細胞的增殖[14]。同時，抗血管生成藥物還能減少化療藥物在血管中傳送不良、無法抵達腫瘤內部的情況，并抑制新血管的生成。本研究中所用的貝伐單抗是臨床上常用的抗血管生成藥物，能抑制人類VEGF 的生物學活性[15]。

本研究的結果證實，經PD-1 免疫治療聯合貝伐單抗抗血管生成治療可提高Ⅳ期肺腺癌患者的細胞免疫功能，促進腫瘤細胞凋亡，獲得良好的治療效果，且安全性相對良好。