冷凍聯合藥物灌注治療透壁型縱隔支氣管旁淋巴結結核的效果及安全性分析

郭 敏

（英山縣人民醫院，湖北 英山 438700）

結核病是指由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病。結核分枝桿菌感染淋巴結，就會引發淋巴結結核[1]。部分淋巴結結核患者的病灶在縱隔支氣管旁，可累及氣管或支氣管，并穿透管壁，形成透壁型縱隔支氣管旁淋巴結結核。透壁型縱隔支氣管旁淋巴結結核在臨床治療時首先應給予常規抗結核治療[2]，同時因本病的位置特殊，可使用支氣管鏡進行治療。多項研究表明，使用支氣管鏡治療支氣管結核時最常用的兩種方法是冷凍和藥物灌注[3]。本文就透壁型縱隔支氣管旁淋巴結結核患者行冷凍聯合藥物灌注治療的效果及安全性進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入的研究對象為2019 年1 月至2021 年12 月我院收治的透壁型縱隔支氣管旁淋巴結結核患者94例。納入標準：1）經支氣管鏡檢查及病理活檢證實患透壁型縱隔支氣管旁淋巴結結核者。2）縱隔淋巴結腫大者。3）氣管和支氣管管壁單發或多發結節者。4）痰液結核分枝桿菌培養結果呈陽性者。5）對研究知情，并同意參與者。排除標準：1）合并惡性腫瘤者。2）患其他導致縱隔淋巴結腫大疾病者。3）對本研究所用藥物過敏者。4）合并其他肺部疾病者。5）存在嚴重的心、腦、肝、腎等器官功能障礙者。隨機將其分為對照組（n=47）和觀察組（n=47）。在對照組47 例患者中，有男17 例，在本組中占比36.17% ；女30 例，在本組中占比63.83% ；年齡最小的20 歲，最大的70 歲，平均年齡（37.72±4.56）歲；病程最短的1 個月，最長的9 個月，平均病程（5.59±1.02）個月。在觀察組47 例患者中，有男18 例，在本組中占比38.30% ；女29 例，在本組中占比61.70% ；年齡最小的22 歲，最大的70 歲，平均年齡（37.67±4.50）歲；病程最短的1 個月，最長的10 個月，平均病程（5.70±1.08）個月。兩組患者的年齡、性別、病程對比無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 方法

對照組在常規抗結核治療的基礎上行支氣管鏡腔內冷凍治療，觀察組在常規抗結核治療的基礎上行支氣管鏡腔內冷凍聯合藥物灌注治療。常規抗結核治療方案：口服利福平，1 次/d，0.45g/ 次；口服異煙肼，1 次/d，0.3g/ 次；口服吡嗪酰胺，1/d，1.5g/ 次；口服乙胺丁醇，1 次/d，1.5g/ 次。支氣管鏡腔內冷凍治療：進行支氣管局部麻醉，經鼻腔將支氣管鏡插入病變侵襲的支氣管部位，清除氣管、支氣管內的分泌物。對治療用冷凍探頭進行消毒，經支氣管鏡的活檢通道插入冷凍探頭，使探頭達到病變部位。開啟冷凍開關，持續冷凍60s，冷凍過程中可見局部組織發白、脫水。關閉冷凍開關，等待組織溶解。將脫落的組織用活檢鉗取出。之后再次對病灶進行冷凍操作，共治療3 ～5次。一個病灶治療完成后，再對下一個病灶進行治療。若病灶的體積較大，可選取多個部位進行冷凍操作，以便保證病灶的可見部位被完全冷凍。每周治療1 次，待病灶局部穩定后可將治療間隔時間延長至2 周或1個月。支氣管鏡藥物灌注治療：完成支氣管鏡腔內冷凍治療后，經支氣管鏡注入溫生理鹽水（37℃），每次注入20mL，對支氣管進行灌洗，之后吸出生理鹽水，反復灌洗5 次。最后注入異煙肼注射液0.2g 和硫酸阿米卡星0.2g，注射后讓患者保持患側臥位2min。每周治療1 次。兩組患者均持續治療3 個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

1）記錄并比較兩組患者的臨床癥狀消失時間及痰菌轉陰時間，臨床癥狀包括發熱、咳嗽、全身乏力。2）比較兩組患者治療前及治療3 個月后血清炎性因子的水平。炎性因子包括C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6），檢測方法：采集患者的靜脈血，離心處理后獲得血清，采用免疫比濁法檢測血清中CRP 的水平，采用膠體金免疫結合法檢測血清中PCT 的水平，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中IL-6 的水平。3）比較兩組患者的臨床療效。將患者的治療效果分為以下四個類型進行評估：痊愈：經治療病變部位的干酪樣結節及肉芽腫結節被徹底清除。顯效：經治療病變部位的干酪樣結節及肉芽腫結節縮小超過1/2。有效：經治療病變部位的干酪樣結節及肉芽腫結節縮小1/4 ～1/2。無效：經治療病變部位的干酪樣結節及肉芽腫結節縮小不足1/4。總有效率為痊愈、顯效、有效例數之和與總例數的百分比。4）比較兩組患者治療期間不良反應的發生率，不良反應包括出血、嗆咳、皮疹、胃腸道反應等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組治療后臨床癥狀消失及痰菌轉陰時間的對比

治療后，相較于對照組，觀察組的發熱消失時間、咳嗽咳痰消失時間、全身乏力消失時間和痰菌轉陰時間均更短（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀消失及痰菌轉陰時間的對比（d，± s）

表1 兩組治療后臨床癥狀消失及痰菌轉陰時間的對比（d，± s）

組別 發熱消失時間 咳嗽咳痰消失時間 全身乏力消失時間 痰菌轉陰時間對照組（n=47） 12.26±1.78 19.65±2.57 27.33±4.05 55.23±5.12觀察組（n=47） 9.25±1.57 12.51±2.23 19.79±3.79 39.77±5.09 t 值 6.946 11.493 7.445 11.729 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組治療前及治療3 個月后血清炎性因子水平的對比

兩組治療前血清CRP、PCT、IL-6 的水平無明顯差異（P＞0.05）。兩組治療前與治療3 個月后組內血清CRP、PCT、IL-6 的水平對比差異顯著（P＜0.05）。治療3 個月后，相較于對照組，觀察組血清CRP、PCT、IL-6 的水平均更低（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前及治療3 個月后血清炎性因子水平的對比（± s）

表2 兩組治療前及治療3 個月后血清炎性因子水平的對比（± s）

組別 CRP（mg/L） t 值 P 值 PCT（μg/L） t 值 P 值 IL-6（ng/L） t 值 P 值治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后對照組（n=47） 4.60±1.34 3.51±1.22 3.294 0.002 5.57±1.51 3.63±1.15 5.598 ＜0.001 137.77±30.15 109.39±15.32 4.596 ＜0.001觀察組（n=47） 4.57±1.35 2.31±0.71 8.115 ＜0.001 5.55±1.62 2.37±1.02 9.098 ＜0.001 138.02±31.05 89.70±13.11 7.852 ＜0.001 t 值 0.086 4.656 0.049 3.787 0.032 5.349 P 值 0.932 ＜0.001 0.961 ＜0.001 0.975 ＜0.001

2.3 兩組臨床療效的對比

對照組中治療痊愈者有19 例，在本組中占比40.43%；治療顯效者有8 例，在本組中占比17.02%；治療有效者有7 例，在本組中占比14.89% ；治療無效者有13 例，在本組中占比27.66%；其治療的總有效率為72.34%。觀察組中治療痊愈者有28 例，在本組中占比59.57% ；治療顯效者有10 例，在本組中占比21.28% ；治療有效者有7 例，在本組中占比14.89% ；治療無效者有2 例，在本組中占比4.26% ；其治療的總有效率為95.74%。相較于對照組，觀察組治療的總有效率更高（χ2=9.598，P=0.002）。

2.4 兩組治療期間不良反應發生率的對比

兩組治療期間不良反應的發生率相比無明顯差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療期間不良反應發生率的對比[例（%）]

3 討論

我國存在大量的結核病患者，雖然近幾年隨著衛生環境和防控意識的提高，我國結核病的患病率有所降低，但耐藥性結核病的發生率卻有所增加，因此結核病的整體致死率并未降低[4]。臨床上最常見的結核病是肺結核，此外，結核分枝桿菌也可侵襲肝、腎、腦、淋巴結等肺部以外的器官。并不是所有感染了結核分枝桿菌的人都會發生結核病，是否發病與患者的免疫力、感染結核分枝桿菌的數量等有關[5]。長期使用免疫抑制劑、患有慢性消耗性疾病、長期大量吸煙的人群更易罹患結核病[6]。淋巴結結核是結核分枝桿菌侵入淋巴結引發的一種結核病。淋巴結結核患者通常是在發病前感染了結核分枝桿菌，這些細菌潛伏在肺部，當患者抵抗力降低時，細菌大量繁殖并侵入淋巴結，進而引發淋巴結結核[7]。此外，還有部分人群的淋巴結結核是先天性的，是在胎兒時期宮內感染了結核分枝桿菌，然后在新生兒和嬰兒時期發病[8]。淋巴結結核患者在急性發病時會出現發熱、淋巴結腫大、柔軟、壓痛等癥狀。慢性淋巴結結核患者的病程長，臨床癥狀較輕，淋巴結質地較硬，無明顯的壓痛[9]。縱隔支氣管旁淋巴結結核是臨床上很少見的原發性結核病，多為全身結核病繼發引起[10]。受累的淋巴結多為最上的縱隔淋巴結、氣管旁淋巴結、氣管和支氣管淋巴結、隆突下淋巴結等。透壁型縱隔支氣管旁淋巴結結核是指縱隔支氣管旁淋巴結結核的病灶穿過支氣管和氣管的一種淋巴結結核，此病患者可并發支氣管縱隔瘺、阻塞性肺炎及肺不張等。導致縱隔支氣管旁淋巴結結核透壁的原因主要是干酪樣壞死組織破潰，繼而侵襲鄰近的支氣管。在治療結核病時，全身抗結核化療是首選方案[11]。本研究中所用的常規抗結核藥物有四種，均為臨床上抗結核治療的一線藥物。其中利福平是一種利福霉素類廣譜抗生素，對結核分枝桿菌有較強的抗菌作用。利福平可與依賴DNA 的RNA多聚酶β 亞單位牢固地結合在一起，從而抑制細菌RNA 的合成，防止RNA 多聚酶與DNA 連接，從而阻斷RNA 的轉錄過程，阻止DNA 和蛋白的合成，最終可阻礙細菌的繁殖[12]。異煙肼具有良好的生物膜穿透性，易通過血腦屏障，經口服給藥即可獲得較高的吸收率，對結核分枝桿菌有抑制和殺滅作用，且其毒性小、價格低廉。吡嗪酰胺只對結核分枝桿菌有殺滅作用，對其他細菌無抗菌活性，與異煙肼合用可起到顯著的協同增效作用。乙胺丁醇只對生長繁殖期的結核分枝桿菌有效，可滲入結核分枝桿菌內部，干擾細菌RNA 的合成，從而抑制細菌的繁殖[13]。但常規抗結核藥物滲透到支氣管局部的劑量很少，達到治療病灶所需藥物濃度的難度較大，且治療周期長，臨床治療效果有待提高。支氣管鏡是一種醫療器械，可經口或鼻進入下呼吸道，對支氣管病變進行觀察、采樣和各種治療操作。使用支氣管鏡對病灶進行冷凍時，冷凍探頭的最低溫度可達到-80℃，低溫狀態下可快速凍結細胞內液，使細胞發生功能紊亂、代謝障礙，進而可使病灶縮小，恢復氣道的通暢性[14]。現階段，臨床上利用支氣管鏡灌注藥物治療肺部疾病已經取得了顯著的效果[15]。本研究中，我們對觀察組患者在完成冷凍治療后，經支氣管鏡向支氣管內灌注異煙肼和硫酸阿米卡星，使藥物直接作用于病灶部位，提高了局部藥物的濃度，從而可充分發揮抗結核藥物的作用。其中硫酸阿米卡星是一種氨基糖苷類抗生素，可作用于細菌核糖體的30S 亞單位，抑制細菌合成蛋白質

本研究的結果顯示，治療后觀察組在臨床癥狀消失時間、痰菌轉陰時間、血清炎性因子水平、治療效果方面均較對照組有優勢，且不良反應沒有增加。這說明，透壁型縱隔支氣管旁淋巴結結核患者行冷凍聯合藥物灌注治療的效果和安全性均較好，可快速緩解患者的臨床癥狀，促進痰菌轉陰，降低炎性因子的水平，且不會增加不良反應，安全性高。