白細胞計數(shù)、中性粒細胞/淋巴細胞比值、單核細胞計數(shù)對自發(fā)性腦出血院內(nèi)死亡及預后的影響

唐 瑩，王凌雪，李雙陽，白 雪

（西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000）

自發(fā)性腦出血(sICH) 是指原發(fā)性顱內(nèi)血管非創(chuàng)傷性破裂，使血液流入腦實質(zhì)或腦室，導致血腫的形成，使神經(jīng)元和膠質(zhì)損傷及隨后的炎癥反應[1]。近年來，腦出血的發(fā)病率正在上升，病例死亡率依然很高，發(fā)病后一個月內(nèi)的死亡率約為40%，一年內(nèi)死亡率約為54%[2-3]。目前尚無證據(jù)表明血腫清除和止血治療能在sICH 急性期阻止病情進展和減輕腦損傷，其治療后效果不佳，常導致嚴重的殘疾與死亡。有研究[4-5]顯示，通過對腦出血患者的臨床基本資料進行分析可明確患者發(fā)生院內(nèi)死亡的相關(guān)危險因素，進而根據(jù)預測因素采取有效措施進行分層干預。進行分層干預可有效降低患者的院內(nèi)病死率，改善其預后。本研究回顧 性 分 析2015 年1 月1 日 至2020 年7 月31 日 西 南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院首診的154 例sICH 患者的入院時臨床資料, 旨在探討影響sICH 患者院內(nèi)死亡的危險因素，為改善患者預后提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年1 月1 日至2020 年7 月31日西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院首診的154 例sICH 患者的入院時臨床資料，其中死亡患者74 例，存活患者80 例。納入標準：符合2015 年美國心臟協(xié)會/ 美國卒中協(xié)會制訂的sICH 的診斷標準[6]；年齡≥18 歲，發(fā)病至就診時間≤24 h，經(jīng)頭顱CT 或MRI 證實為腦出血。排除標準：蛛網(wǎng)膜下腔出血，腫瘤相關(guān)出血，創(chuàng)傷性腦出血，梗死后出血，抗凝、溶栓藥物引發(fā)的腦出血；已知患有影響結(jié)果的其他疾病（晚期癌癥或非常嚴重的多臟器功能衰竭）；顱內(nèi)動靜脈畸形；入院24 h 內(nèi)放棄治療，自動出院或臨床資料不完整者。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理審查委員會批準。由于本研究的回顧性，倫理委員會不需要病人隨后的知情書面同意，但是在分析之前，我們匿名了病人記錄。

1.2 研究方法

臨床數(shù)據(jù)收集：收集的患者基線資料包括個人情況（姓名、性別、年齡），生命體征( 體溫、心率、呼吸、收縮壓)，基礎(chǔ)疾病（高血壓、冠心病、糖尿病等），個人史（吸煙史、飲酒史），入院格拉斯哥昏迷評分法(Glasgow Coma scale，GCS)的評分，血常規(guī)（白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板、C 反應蛋白)、CT 檢查結(jié)果。探討sICH 院內(nèi)死亡的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件、Graghpad prism 8 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析及制作圖表，計量資料服從正態(tài)分布用均數(shù)± 標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計量資料不服從正態(tài)分布用中位數(shù)( 四分位間距)[M(P25，P75)] 表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸模型分析sICH 患者院內(nèi)死亡的影響因素；應用ROC 曲線評價WBC、NLR、單核細胞計數(shù)對sICH 院內(nèi)死亡的預測價值，根據(jù)Youden 指數(shù)確定最佳cutoff 值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 影響sICH 患者院內(nèi)死亡的單因素分析

154 例sICH 患者中死亡74 例，存活80 例。死亡組的體溫、心率、呼吸頻率、白細胞計數(shù)、中性粒細胞/ 淋巴細胞、單核細胞計數(shù)均高于生存組，其入院GCS 評分、嗜酸性粒細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計數(shù)均低于生存組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組的性別、年齡、收縮壓、糖尿病病史、冠心病病史、吸煙史、飲酒史、嗜堿性粒細胞計數(shù)、C 反應蛋白水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1、表2。

表1 影響sICH 患者院內(nèi)死亡一般資料的單因素分析

表2 影響sICH 患者院內(nèi)死亡的單因素分析

2.2 影響sICH 患者院內(nèi)死亡的多因素分析

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，心率、白細胞計數(shù)、中性粒細胞/ 淋巴細胞、單核細胞計數(shù)是影響sICH 院內(nèi)死亡的危險因素(P＜0.05)。見表3。

表3 影響sICH 患者院內(nèi)死亡的多因素Logistic 回歸分析

2.3 ROC 曲線分析

白細胞計數(shù)（WBC）預測sICH 患者院內(nèi)死亡的AUC 為0.77（95%Cl:0.689-0.847)，預測死亡截斷值為10.305，對應的敏感度為65%，特異性為85% ；中性粒細胞/ 淋巴細胞（NLR）預測時，AUC 為0.74（95%Cl:0.663-0.823)，預測死亡截斷值為5.53，對應的敏感度為73%，特異性為71% ；單核細胞計數(shù)預測時，AUC 為0.62（95%Cl:0.530-0.711)，預測死亡截斷值為0.765，對應的敏感度為39%，特異性為85%。見圖1。

3 討論

白細胞計數(shù)與早期神經(jīng)惡化、死亡率增加和預后不良的風險有關(guān)[7-12]。本研究采用ROC 曲線分析WBC 對院內(nèi)死亡的影響，結(jié)果顯示AUC 為0.77，預測死亡截斷值為10.305，對應的敏感度為65%，特異性為85% ；單因素分析提示死亡組的WBC[11.35（8.69，15.45）] 明顯高于存活組[7.47(5.94,9.58)]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；同時多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示W(wǎng)BC 對于sICH 院內(nèi)死亡具有預測作用。有研究表明，白細胞計數(shù)與早期神經(jīng)惡化、死亡率增加和預后不良的風險有關(guān)，數(shù)據(jù)顯示神經(jīng)功能惡化組的白細胞計數(shù)[(1l±4)×109/L] 比未發(fā)生惡化組[(9±4)×109/L] 高[13]。有研究表明，在腦出血血腫部位周圍反應中，白細胞起到很大作用[14-15]。而腦出血可導致白細胞增高，從而引起腦水腫嚴重壓迫腦干導致無法自主呼吸，最終會導致大腦甚至是腦干的大面積死亡或液化，增加ICH 的死亡風險。

炎癥反應可發(fā)生在ICH 事件發(fā)生后不久（由于血腫周圍的中性粒細胞被積極募集，并導致細胞損傷和可行組織的破壞）[16]。ICH 后選擇性中性粒細胞耗竭和早期抑制中性粒細胞衍生的基質(zhì)金屬蛋白酶降低了小膠質(zhì)細胞/ 巨噬細胞反應和血腫周圍神經(jīng)細胞凋亡，改善了神經(jīng)行為恢復[17]。換而言之，中性粒細胞的增加加速了血腫周圍神經(jīng)細胞的凋亡，破壞了神經(jīng)行為的恢復。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)脆弱區(qū)域的急性損傷可誘導外周淋巴細胞的凋亡和功能失活，這是宿主防御病原體的關(guān)鍵因素[18]。本研究采用ROC 曲線分析NLR預測死亡時，AUC 為0.74，預測死亡截斷值為5.53，對應的敏感度為73%，特異性為71%，證明NLR 對于sICH 院內(nèi)死亡有一定的預測價值。有研究表明，采用ROC 曲線分析NLR 的預期作用時，AUC 為0.777，截斷值為6.35 時的敏感性為81%，特異性為62%，說明NLR 對急性腦出血患者短期死亡有評估作用[19]。NLR 是一種容易獲得的炎癥水平指標，與ICH 患者的預后有關(guān)[20-22]。NLR 比值越大，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損越嚴重，ICH 的死亡風險越高。

單核細胞計數(shù)是ICH 患者中一種容易獲得且普遍存在的生物標志物，可能是ICH 后的一種新的預后工具[23]。動物研究顯示，ICH 后血腫周圍的單核細胞及其周圍受體水平迅速升高[24-25]，這可能會破壞血腦屏障，促進神經(jīng)元的損傷和死亡，最終導致腦水腫的發(fā)展[26-27]。本研究采用ROC 曲線分析單核細胞計數(shù)預測sICH 院內(nèi)死亡時，AUC 為0.62（95%Cl:0.530-0.711)，預測死亡截斷值為0.765，對應的敏感度為39%，特異性為85%。敏感度低，說明準確率較低，但也有臨床研究表明，單核細胞可能參與了腦出血后的炎性損傷過程,對相關(guān)預后有一定的評估作用[28-29]。說明在sICH 患者中，單核細胞計數(shù)高可能也增加了死亡率，可能代表sICH 后的一種新的預后工具。

本研究為相對較小樣本量的回顧性、單中心觀察性研究。旨在評估白細胞計數(shù)、NLR、單核細胞計數(shù)與sICH 結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)，但是我們沒有從多方面評估炎癥標記物與sICH 的關(guān)系，這有待以后進一步研究。總之，白細胞計數(shù)、NLR、單核細胞計數(shù)與ICH患者病情進展甚至死亡關(guān)系密切，具有較高的診斷價值。