70例化療藥物所致肝損傷惡性腫瘤患者的臨床分析

馬玉潔，張育榮，桑蝶，梁平，李詩語，張潔

北京市朝陽區三環腫瘤醫院腫瘤內科，北京 100122

目前惡性腫瘤已成為危害人民健康的主要原因之一，僅2020年全球新發惡性腫瘤1930萬例，死亡1000萬例。中國新發惡性腫瘤約456.9萬例，死亡約300.3萬例，新發和死亡病例均居世界首位。腫瘤的治療尤為重要，化療是惡性腫瘤重要的治療手段，可以抑制腫瘤細胞的生長[1]。但化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也會對正常組織細胞造成損傷。藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是臨床常見的化療不良反應之一。惡性腫瘤患者在化療期間常可出現肝損傷，嚴重者可導致化療中斷或減量，從而影響抗腫瘤治療效果[2]。本研究回顧性分析70例惡性腫瘤患者化療藥物所致肝損傷的特征、診斷及治療情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年3月至2021年10月北京市朝陽區三環腫瘤醫院腫瘤內科收治的伴化療藥物所致肝損傷的惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標準：①經病理學或細胞學檢查確診為惡性腫瘤；②化療前肝功能正常；③化療后出現不同程度肝功能異常，根據2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[3]明確診斷為化療藥物所致肝損傷。排除標準：①化療前合并肝膽疾病；②既往行肝介入治療；③既往慢性肝炎病史；④原發或繼發性肝惡性腫瘤；⑤合并化療禁忌證。根據納入、排除標準，共納入70例伴化療藥物所致肝損傷的惡性腫瘤患者，其中，男性10例（14.3%），女性60例（85.7%）；年齡28～74歲，中位年齡51歲。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 DILI 分級標準

根據指南[3]對DILI嚴重程度進行分級。0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。1級（輕度肝損傷）：血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和/或堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）呈可恢復性升高，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）﹤2.5 mg/dl，且國際標準化比值（international normalized ratio，INR）﹤1.5，多數患者可適應，可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體重減輕等癥狀。2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥2.5 mg/dl，或雖無TBIL升高但INR≥1.5，上述癥狀可有加重。3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥5.0 mg/dl，伴或不伴INR≥1.5，患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。4級[急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）]：血清ALT和/或ALP水平升高，TBIL≥10.0 mg/dl或每日上升≥1.0 mg/dl，INR≥2.0或凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）﹤40%，可同時出現腹腔積液、肝性腦病或與DILI相關的其他器官功能衰竭。5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能生存。

1.3 資料收集

收集70例化療藥物所致肝損傷惡性腫瘤患者的病歷資料，包括性別、年齡、原發腫瘤類型、化療藥物種類、實驗室檢查、發生肝損傷的時間及嚴重程度、保肝藥物的種類、給藥方法及患者轉歸等資料。

1.4 治療方法

所有患者根據肝損傷分級，分別給予保肝治療：雙環醇50 mg，每日3次，口服；復方甘草酸單銨S 160 mg，每日1次，靜脈滴注；還原型谷胱甘肽1.8 g，每日1次，靜脈滴注。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示。

2 結果

2.1 腫瘤類型及化療方案

本組70例患者中，乳腺癌47例（67.1%），接受紫杉醇聯合鉑類或吡柔比星方案化療；肺癌11例（15.7%），接受培美曲塞聯合鉑類方案化療；結直腸癌6例（8.6%）、胃癌2例（2.9%），接受貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑或伊立替康聯合卡培他濱方案治療；鼻咽癌2例（2.9%），接受吉西他濱聯合環磷酰胺方案化療；胰腺癌1例（1.4%），接受白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱方案化療；淋巴瘤1例（1.4%），接受利妥昔單抗+環磷酰胺+長春新堿+多柔比星方案治療。

2.2 化療藥物使用情況

本組70例患者中，使用化療藥物最多的是紫杉醇脂質體25例，占35.7%，其次鉑類21例，占30.0%，多柔比星及環磷酰胺均為9例，各占12.9%，培美曲塞8例，占11.4%，白蛋白紫杉醇7例，占10.0%，奧沙利鉑6例，占8.6%，吉西他濱4例，占5.7%，伊立替康及長春新堿均為1例，各占1.4%。（表1）

表1 70例DILI惡性腫瘤患者的化療藥物使用情況

2.3 化療藥物導致肝損傷的嚴重程度

70例患者中，腫瘤肝轉移17例，有基礎疾病22例（包括脂肪肝18例，肝囊腫8例），發生1級肝損傷59例（84.3%），2級肝損傷9例（12.9%），3級肝損傷2例（2.9%），無嚴重肝損傷及死亡病例。大多數患者預后良好，其中完全治愈50例（71.4%），好轉20例（28.6%），好轉患者繼續口服保肝藥物治療。

3 討論

近年來隨著惡性腫瘤的發病率逐年上升，腫瘤的治療方法越來越多，化療仍是治療腫瘤的重要方法之一，在腫瘤的治療過程中發生的不良反應已成為腫瘤患者的常見問題[4]。本研究分析70例惡性腫瘤患者化療藥物所致肝損傷的臨床資料，其中女性60例，男性10例，女性占85.7%，與既往文獻報道一致[5]。本組化療所致肝損傷患者的年齡為28～74歲，由此可見，任何年齡均有發生肝損傷的可能，值得臨床關注。分析70例肝損傷患者的腫瘤類型，可以看出，女性乳腺癌化療患者易出現DILI，肺癌及結直腸癌/胃癌次之，與文獻報道一致[6]。本組70例惡性腫瘤患者使用化療藥物依次為紫杉醇脂質體、鉑類、多柔比星、環磷酰胺、培美曲塞、白蛋白紫杉醇、奧沙利鉑、吉西他濱、伊立替康、長春新堿，以上藥物出現DILI的概率各不相同，與文獻報道一致，紫杉醇類藥物聯合化療導致肝損傷的風險較大[7]，本組70例患者中，56例（80.0%）接受聯合化療患者出現肝損傷，其中25例接受紫杉醇類聯合化療患者出現肝損傷，占35.7%，提示聯合化療發生DILI的機會更大，值得臨床醫師更加關注化療藥物的不良反應[8]。

肝臟是人體進行藥物代謝的主要器官，對于腫瘤患者，如果出現肝功能異常，將影響患者的抗腫瘤治療。而脂肪肝是肝臟功能異常的原因之一，與飲酒、高脂血癥、肝損傷等因素關系密切[9]。脂肪肝會引起脂肪代謝下降，大量脂肪堆積在肝細胞中，可導致肝損傷進一步加重。本組70例患者中，有18例患者合并脂肪肝；發生1級肝損傷59例（84.3%），2級肝損傷9例（12.9%），3級肝損傷2例（2.9%），未發生嚴重肝損傷及死亡病例。大多數患者預后良好，完全治愈50例（71.4%），好轉20例（28.6%），好轉患者繼續口服保肝藥物治療。根據指南，如果出現以下情況之一可考慮停藥：①血清ALT或AST﹥320 U/L；②血清ALT或AST﹥5×ULN，持續2周；③血清ALT或AST﹥3×ULN，且TBIL﹥2 mg/dl或34.2 μmol/L或 INR﹥1.5；④血清 ALT或 AST﹥3×ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重和/或嗜酸性粒細胞增多（﹥5%）。根據指南，化療藥物導致的2級以上DILI均應停止化療，給予保肝治療[3]。

綜上所述，化療藥物所致肝損傷常見，故化療前應充分評估肝功能損傷的風險，治療期間定期監測肝功能等指標。一旦出現肝損傷，根據指南減量使用或者停止化療，積極給予保肝、對癥治療，使肝功能盡快恢復，確保惡性腫瘤患者的正常抗腫瘤治療，提高患者生活質量，延長生存期[10]，使患者最大化獲益。