脂溢性角化病的非手術治療進展

胡中柱 雷鐵池

武漢大學人民醫院皮膚科，武漢 430060

脂溢性角化病（seborrheic keratosis，SK）俗稱“老年斑”，臨床多表現為邊界清楚的淡褐色斑疹或扁平丘疹，表面光滑或略呈乳頭瘤狀。病理常分為角化過度型、棘層肥厚型、克隆型、腺樣型、色素型、激惹型。已證實，衰老和紫外線累積照射是其獨立的促發因素，酪氨酸激酶型成纖維細胞生長因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）突變、人表皮角質形成細胞（keratinocyte，KC）抑癌基因P16和轉錄因子P63高表達、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）持續活化、鳥嘌呤脫氨酶水平上調、大麻素受體I-干細胞因子-肥大細胞相互作用以及淀粉樣前蛋白（amyloid proprotein，APP）過表達等多種機制參與發病［1-4］。除手術外，無創或微創的非手術治療手段如外用藥物、光動力、高頻聚焦超聲、高壓氧、納秒脈沖電場以及火針等也能較好清除SK皮損，現綜述如下。

外用藥物

1、細胞毒性或腐蝕性藥物

主要包括5氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、三氯乙酸（trichloroacetic acid，TCA）、硝 酸 鋅 復 合 溶 液（nitrizinc complex，NZCS）和羥基酸，后者包括果酸和水楊酸。

5-FU是一種烷化劑，可作為尿嘧啶核苷酸類似物而摻入合成的RNA和DNA中，外用治療惡性皮膚腫瘤的證據等級最強［5］。很早報道單獨應用5-FU治愈頭部巨大SK，近兩年還發現含10%水楊酸、0.5%5-FU的復方溶液能再次成功清除腹部多發SK皮損，說明外用5-FU也能有效治療良性腫瘤［6］。盡管5-FU治療SK并非首選，但它對KC有抗增殖作用，還能改善皮膚光老化，值得再探索［5］。

TCA可直接腐蝕至真皮淺層和使角蛋白發生變性，80%TCA溶液單獨應用即能有效清除角化過度型SK［7］。較低濃度果酸能降低KC黏附性，高濃度（50%以上）時有角質溶解活性，它們都能對皮膚發揮化學剝脫作用［8］。因此，配方含TCA和果酸的化學換膚術一直被改進并沿用至今［9］。

NZCS不僅含有硝酸、鋅、銅等無機酸鹽，還含有乙酸、乳酸和草酸等有機酸，它們共同作用并可控性地使蛋白質快速變性，使組織產生凝固、脫色和腐蝕作用，因而很早就被用于治療SK［10］。Tribó等［11］利用NZCS能達到清除80%皮損的臨床效果，安全有效且耐受良好。

綜上，細胞毒性藥物、有機酸、無機酸鹽治療SK歷史悠久，新藥、新配方還在不斷被臨床嘗試。

2、促細胞凋亡藥物

已知過氧化氫（H2O2）能誘導KC產生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）、導致脂質過氧化和DNA損傷，抑制細胞增殖和促進細胞凋亡。濃度超過10%時易穿透角質層，使表皮KC內瞬間產生大量羥自由基，影響Stat3、ROS-JNK-p53、HIF1等信號通路，激發氧化應激并造成固有抗氧化系統的破壞，介導表皮細胞凋亡或壞死［12-14］。由于它對黑素細胞（melanocyte，MC）活性影響小，色素減退罕見，美國食品藥品監督管理局已批準40%H2O2制劑治療SK［15］。后來發現，30.0%、32.5%濃度的H2O2亦能成功地清除SK皮損，無嚴重不良反應［16-17］。

與H2O2類似，較高濃度雙氯芬酸可增加胞內ROS，誘導細胞DNA斷裂并促發凋亡，還能阻斷環氧合酶2、減少血管生成、抑制細胞增殖］，1%和3%濃度雙氯芬酸凝膠已成功運用SK治療［18-19］。該類藥物盡管都能促進細胞凋亡而清除皮損，還有對濃度要求不苛刻、安全性較高等共同特點，但作用機制仍有不同。

3、維生素類似物或衍生物

維甲酸（retinoicacid，RA）是維生素A衍生物，能結合DNA影響細胞增殖、分化、凋亡、血管生成，改善上皮細胞異常角化，從而發揮治療作用［20］。動物實驗證實，載全反式RA微針貼片能誘導基底層KC增殖并加速角質層代謝，臨床證實0.025%維A酸霜清除SK的有效率隨用藥時間延長而明顯提高［21-22］。

維生素D對調節表皮增殖和分化也發揮重要作用，特別是其活性形式1，25（OH）2D3能促進KC胞膜形成同時抑制其增生［23］。皮膚科常用的維生素D類似物主要有卡泊三醇，國內有報道0.005%卡泊三醇軟膏治療SK有效率達到64.4%［24-25］。

總之，維生素D類藥物與RA都通過影響基底細胞增殖、分化和促進KC凋亡清除SK皮損，具有用藥方便、毒性小等優點，但過程漫長需要數周或更長時間。

4、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）抑制劑

SK皮損形成與FGF/FGFR3激活有關，成年機體的KC受FGF/FGFR信號調節［26］。FGFR3本來就與胞外的硫酸化糖胺聚糖（sulfated glycosaminoglycan，SG）親和力較強，容易形成FGFR3-SG復合物，當FGF再與之結合后即能增強KC細胞增殖，有利于SK皮損形成。羥苯磺酸鹽則能充當FGF抑制物，干擾FGF-FGFR3-SG復合物的形成，影響信號傳導從而促使KC凋亡［27-28］。Cuevas等［27-28］外用羥苯磺酸乳膏6個月成功清除患者面部SK皮損。

然而，MC的增殖和存活也被FGFs等信號分子控制，保護皮膚免受紫外線損傷，長期外用此類藥物是否會誘發色素異常不良反應未知。

光動力療法

鹽酸氨基酮戊酸光動力療法（aminolevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT）是常見的療法之一。ALA-PDT既能保護紫外線損傷的細胞DNA從而抑制皮膚老化，又能激活Socs1/3大量生成、阻斷JAK信號通路進而抑制角質形成細胞的增殖和角化［29-30］。ALA-PDT產生的活性單態還能促進淺表皮膚腫瘤細胞的凋亡和壞死，特別適合于巨大、頭頂耳廓等特殊部位、合并癌變等手術不能切除的SK［31-33］。盡管該療法費用比較昂貴、治療過程稍繁瑣，其抗衰老、抗增殖能力還兼顧了高選擇性，仍不失為上述特殊情形SK患者的良好選擇。

高頻聚焦超聲（high frequency focused ultrasound，HIFU）

HIFU通常以500 kHz～3 MHz的頻率運行，通過局部加熱和機械效應選擇性破壞目標細胞，故能對各種皮膚病變都能起到靶向消融的作用。4～10 MHz時聚焦于表皮下2～6 mm處，20 MHz時則能良好聚焦于皮膚表面，能對血管瘤、尋常疣等靶標進行有效治療［34-35］。Calik等［36］發現SK患者接受單次HIFU治療后皮損清除有效率高達96%，僅有淺表毛細血管擴張、紅斑、輕微結痂等輕微不良反應。初步認為，HIFU治療SK具有作用精準、不良反應小的特點。

高壓氧療法（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）

衰老和紫外線累積照射共同促進了SK患者的皮膚慢性炎癥、APP表達上調以及KC過度分化，研究發現高壓氧能阻遏上述病理過程，從而抑制KC增殖或清除病變［37］。這似乎可以解釋膀胱炎患者接受2個大氣壓的HBOT治療后SK皮損全部消退的現象，還提示HBOT在醫療、預防和保健、美容領域可能有更廣闊的應用。

納秒脈沖電場（nanosecond pulsed electric fields，NsPEF）

研究發現，合適能量的NsPEF實施組織破壞是可控的，以非熱機制特異性地損傷MC、皮脂腺、毛囊等細胞結構，誘導免疫反應和調節性細胞死亡的發生，而不影響彈性纖維、膠原蛋白等非細胞結構，從而清除皮膚病變［38-39］。Hruza等［39］應用NsPEF治療SK，皮損清除率高達82%且無不良事件發生，耐受性良好。推理認為，非熱損傷機制優點是安全無痛，更適合疼痛耐受差的人群和敏感部位，但由于需要特定設備和多次治療，便利性稍差。

火 針

它隸屬于中醫學針灸范疇，火針被廣泛應用于痤瘡、白癜風等。近來，張軍弼等［40］對比火針和液氮清除SK皮損發現，火針痊愈率更高、色素改變副作用更小，可能機制是火針的高溫直接破壞SK皮損基底部血供，促進皮損脫落。然而，高溫可能炭化組織，刺入深層組織帶來的色素沉著風險未知，以及劇烈疼痛的詬病，一直引人擔憂。

激 光

各種激光被廣泛應用于皮膚科，CO2激光、鉺激光、730 nm皮秒鈦藍寶石激光等不同類型激光器都能較好地清除SK皮損［41-43］。鉺激光的工作波長為2 940 nm，水吸收能力非常高，穿透深度僅限于表皮最上面；CO2激光波長10 600 nm，碳化和氣化能力強，穿透能力深；皮秒鈦藍寶石激光主要針對良性色素性病變，對色素型SK有良好療效［43］。臨床上，醫生須結合患者皮損類型、數目、部位、目的，選用不同類型激光器或聯合其他手段治療SK。

小 結

SK是一種常見于成年人的良性表皮腫瘤，發病似乎與皮膚老化有關，可能病因包括年齡、紫外線累積照射、病毒感染、遺傳及代謝等，確切發病機制至今仍不十分清楚。盡管它幾乎不發生惡性轉化，但還是需要與其他皮膚腫瘤相鑒別，而短期內爆發大量的SK皮損并伴有癢痛不適時要警惕Leser-Trélat綜合征，多提示與內臟腫瘤相關。

藥物、物理、化學等非手術方法不斷被發現并應用于臨床，大大豐富了治療SK手段。外涂藥物和利用醫療設備清除病損各有優缺點，主要體現在療效、安全、經濟、便利和舒適等方面，醫生可根據實際情況選擇合適的方法來達到最佳治療目的。通過查閱文獻并總結，可以促進美容產品研發、拓展藥械適用范圍和啟迪專利新發明等，為臨床科研轉化提供新思路。