乳腺癌術后疼痛綜合征危險因素的 Meta 分析

吳季敏 涂發妹 劉萍萍 趙春霞 劉佳晨 馮琦凡

據相關研究報道，在女性患者中乳腺癌是發病率最高的癌癥[1]。就目前國內情況而言，盡管手術仍是乳腺癌治療最主要的方式，但術后并發癥問題持續影響著手術的臨床效果，如淋巴水腫、皮下積液、慢性疼痛等[2]。乳腺癌術后疼痛綜合征（PMPS）是指在排除所有其他可能的疼痛原因時，乳房切除術區域及其周圍疼痛的發生時間持續超過3個月[3]。PMPS 可以分為幻乳痛、肋間神經痛和神經病理性疼痛三種類型[4]。Wang等[5]通過對 187 項研究進行系統評價發現，PMPS 患病率高達 12% ～ 51%，且疼痛持續時間可長達數年。一項前瞻性隊列研究[6]發現，年齡較小、在腋窩部位進行淋巴清掃或乳房切除，都很有可能造成 PMPS。Monib等[7]對被診斷患有原發性乳腺癌患者進行為期12個月的臨床評估發現，年齡較小、乳房較大、BMI值較高、手術之前即存在乳房疼痛的女性更易于發生PMPS。現如今PMPS的影響因素尚不明確，但大多數研究者認為是多因素影響的結果[8]。了解PMPS的危險因素可為篩選高危人群，制定防治干預措施提供參考依據。因而，本文通過Meta分析，探討PMPS相關的高危因素，結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索 the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、知網、萬方、維普和中國生物醫學文獻數據庫從建庫至 2022 年 4 月公開發表的乳腺癌術后疼痛綜合征影響因素的病例對照研究或隊列研究，并手動檢索納入文獻的參考文獻。中文檢索詞為“乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房切除、術后疼痛綜合征、術后慢性疼痛、術后持續性疼痛、神經痛、影響因素、相關因素、危險因素、風險因素、預測因素、原因、調查”；英文檢索詞為“breast neoplasms、breast tumor、breast cancer、mammary、post-mastectomy pain syndrome、post-surgical pain、chronic postoperative pain、persistent postsurgical pain、neuraIgia、risk factors、relevant factors、predictor、associate factors”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象為乳腺癌術后患者；研究內容為PMPS的危險因素；研究類型為病例對照研究或隊列研究，語種為中文或英文；文獻提供OR和95%CI或可轉化的原始數據。排除標準：重復發表的文獻；綜述、會議摘要；無法獲取全文；文獻質量較差。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者根據納入標準與排除標準通過閱讀文題和摘要進行初篩，排除與研究內容不符的文獻，對可能納入的文獻閱讀全文復篩。如果出現分歧，通過討論或邀請第三方解決。確定納入文獻后，提取資料：第一作者、發表年份、研究類型、樣本量、影響因素、OR值和95%CI。

1.4 文獻質量評價

根據卡斯爾-渥太華量表（NOS）[9]評估納入文獻的質量，該量表包含病例對照研究和隊列研究兩個量表，兩個量表各含3個維度共9個條目，滿分9分，≥7分則為高質量文獻[10]。

1.5 統計學方法

應用Stata 21.0和RevMan 5.4統計學軟件進行統計分析，以OR值為效應量。異質性檢驗采用Q檢驗，若P＞0.10，I2≤50%，則說明同質性較好，使用固定效應模型，否則使用隨機效應模型。敏感性分析采用比較兩種效應模型效應量合并值的差異，并采用逐一剔除法，對比剔除前后合并效應量的變化，以找出敏感性的原因；發表偏倚評價采用Begg's檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過系統檢索共獲得文獻1262篇，剔除重復文獻92篇，閱讀文題和摘要排除不相關文獻1133篇，通過閱讀全文剔除21篇，最終納入16篇[11-26]文獻。見圖1。總共涉及12個文獻因素，如同一危險因素≥2篇文獻提及則提取該危險因素，最終納入8個危險因素：年齡、腋窩淋巴清掃、術前焦慮抑郁、手術方式、腫瘤所在位置、術后放療、慢性疼痛史、術后急性疼痛。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征

共納入16篇[11-26]文獻，研究對象涉及 4 個國家，以中國居多。病例對照研究 8 篇，隊列研究 8 篇。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻文獻質量評價

8 篇[150-16，19-21，23-25]病例對照研究的 NOS 評分均≥6分，且僅有 1 篇[19]文獻NOS評分為 6 分，文獻質量較高。8 篇[11-14，17-18，22，26]隊列研究的NOS 評分均≥7分，因此均為高質量文獻。見表2、表3。

表2 病例對照研究質量評價

表3 隊列研究質量評價

續表

2.4 Meta分析結果

經過數據提取，本研究選取了8個危險因素進行分析，結果顯示：年齡、腋窩淋巴清掃、術前焦慮抑郁慢性疼痛史4個影響因素的文獻間存在異質性（I2＞50%，P≤ 0.01），采用隨機效應模型；而手術方式、腫瘤所在位置、術后放療、術后急性疼痛4個影響因素的文獻間無異質性（I2＜50%，P＞0.01），采用固定效應模型。年齡、腋窩淋巴清掃、術前焦慮抑郁、手術方式、腫瘤所在位置、術后放療、慢性疼痛史及術后急性疼痛的OR值均大于1，且具有統計學意義（P＜0.05），可以認為是PMPS發生的危險因素。見表4。

表4 PMPS 危險因素的Meta分析

2.5 敏感性分析

應用兩種效應模型對納入研究的影響因素進行分析，結果顯示，兩種效應模型具有較好的一致性，表明 Meta 分析結果具有穩定性。見表5。采用逐一剔除法，依次剔除任意文獻，合并效應量并無顯著差異，表明研究結果具有可靠性。

表5 敏感性分析

續表

2.6 發表偏倚分析

在 8 個影響因素中，僅年齡與腋窩淋巴清掃納入的研究文章數 ≥10 篇，漏斗圖結果見圖 2、圖3。進一步進行Begg's檢驗，Begg's檢驗結果顯示，年齡（Z =0.34，P=0.732）、腋窩淋巴清掃（Z=0.54，P=0.592），P＞0.05，因此不存在發表偏倚。

圖2 年齡因素漏斗

圖3 腋窩淋巴清掃因素漏斗圖

3 討論

本研究針對乳腺癌術后疼痛綜合征的危險因素進行 Meta 分析，共納入 16篇文獻，且 NOS 評分均較高。通過對數據的整合、分析，最終提取了 8 個危險因素，各危險因素對PMPS發生的危險性強弱排列為：手術方式、腫瘤所在位置、術后急性疼痛、腋窩淋巴清掃、術前焦慮抑郁、術后放療、慢性疼痛史、年齡。

3.1 手術方式、腋窩淋巴清掃及術后放療

腋窩淋巴清掃、手術方式和術后放療已被證實與PMPS的發生密切相關，這3個危險因素都會對臂叢神經造成一定的損傷。臂叢神經一旦損傷，可導致手臂及腋窩感覺異常或疼痛。術后放療會損傷放療區域的神經，導致 PMPS 的發生。乳腺的腋窩淋巴結清掃術并不少見，盡管如此，肋間臂神經較為顯露的不利特點引起肋間臂神經損傷的風險較高。因此，在手術過程中，應小心謹慎，避免此類情況發生。Beyaz 等[27]對 146 例年齡18～85歲的患者進行的一項橫斷面研究發現，改良根治性乳房切除術就 PMPS 的發生率方面而言情況并不佳，與Caffo 等[28]研究結果一致。Tasmuth 等[29]認為放療是導致不同手術方式 PMPS 發生率不同的重要因素，術后放療是乳腺癌改良根治術的常規處方，而乳房切除術患者常根據術后復發風險決定是否采取放療。

3.2 腫瘤所處的位置

乳腺癌術后患者需要進行上肢功能鍛煉，以預防術后功能障礙的發生。腫瘤常好發于乳房外上象限，但由于靠近手臂和腋窩，在進行患肢康復鍛煉時，其效果可能會受到一定的影響，導致肌肉萎縮、關節僵硬的狀態未能得到改善，引起慢性疼痛[20]。

3.3 術前焦慮抑郁、術后急性疼痛

術后急性疼痛也在很大程度上會造成 PMPS ，術中組織受損，促進了人體中環氧化酶的釋放，前列腺素在上述影響下相應增多并與其受體結合，鈉離子通路活性進一步升高，在神經疼痛的離子通路機制下，神經元細胞的膜部活性顯著增強，減低了神經元的疼痛閾值，一系列的因素造成人體感覺方面的痛覺敏化并最終提高了 PMPS 的發生概率[30]。術前焦慮抑郁也是術后急性疼痛作用于 PMPS 的“橋梁”，術前焦慮抑郁會使患者進入應激狀態，誘發術后急性疼痛。所以，疏解患者負性情緒對于降低PMPS 發生十分有益。醫護人員也可以通過給患者提供情感支持，以減少患者的負面情緒，培養患者應對疼痛的能力。

3.4 慢性疼痛史

慢性疼痛史也是目前報道較多的 PMPS 相關危險因素。持續慢性疼痛的刺激迫使人體神經建立敏感性并使中央感受器始終保持其活性，造成人體在自身誘導的自發電位的影響下頻發性的長期疼痛，增加了 PMPS 發生概率[31]。因此，要加強對有慢性疼痛病史患者圍術期疼痛的管理。

3.5 年齡

年齡是被大多數研究[32-34]所認可的一項 PMPS發生的重要危險因素，與本研究結果一致，年齡較小的患者發生 PMPS 的風險更高。原因可能與神經損傷有關[35]：①年輕患者腋窩淋巴清掃的范圍更廣；②隨著年齡的增長，身體的感覺器官功能減退，對神經損傷的感知更為遲鈍；③從乳腺癌發病率來看，年輕女性發病率更高；④由于年輕患者需要承擔家庭、工作等壓力，更容易產生各種不良情緒，導致對疼痛的閾值降低。

4 小結

PMPS 的發生發展與手術方式、腫瘤所在位置、術后急性疼痛、腋窩淋巴清掃、術前焦慮抑郁、術后放療、慢性疼痛史、年齡較小有關，且其中手術方式、腋窩淋巴清掃、術前焦慮抑郁以及術后急性疼痛均為可以改變的因素。因此，在臨床工作中可根據本研究明確的危險因素，以確定 PMPS 的高危人群，并制訂針對性的早期干預措施，預防發生PMPS。 本研究不足之處在于， 在 8 個危險因素中，僅年齡和腋窩淋巴清掃兩個危險因素納入的文獻數≥10 篇，且本研究只對年齡和腋窩淋巴清掃進行了發表偏倚風險分析，其他影響因素可能存在發表偏倚。 由于各研究間納入的影響因素存在差異，僅提取了部分納入文獻較多的影響因素，而未提取術后出血或積液、術后化療和肋間臂神經切除等其他一些影響因素。 本研究僅納入是否進行淋巴清掃這一危險因素，對于淋巴清掃的個數是否會對 PMPS的發生有影響并未研究。納入研究中僅涉及 4 個國家，且以中國居多，基于全球人口生理及文化等方面的差異，普適性不強。因此，建議進行多中心、大樣本、前瞻性的研究對乳腺癌術后疼痛綜合征的危險因素予以驗證。