胃癌患者血清REG4、AFP、CA724水平變化及其診斷效能

王允，申重陽，韓建軍，賈利，高飛，何君，閔燕梅

1綿陽市第三人民醫院四川省精神衛生中心腫瘤內科，四川綿陽 621000；

2成都中醫藥大學基礎醫學院

目前，我國胃癌病死率位居所有惡性腫瘤病死率首位［1-3］。胃癌患者預后極大程度上取決于早發現、早診斷、早治療，目前該病診斷多依靠病理學、內鏡及影像學檢查等，用于早期篩查診斷臨床普及具有一定難度［4-5］。腫瘤標志物檢測憑借其操作簡便、非侵入性、標本易獲取、可動態監測等優勢，在惡性腫瘤診斷中得到廣泛應用，且逐漸成為早期診斷、判斷療效及監測復發的重要手段［6-7］。例如，癌胚抗原（CEA）和糖類抗原199（CA199）等在胃癌早期診斷中有一定價值，但敏感度及特異性有限，臨床亟需發現新的指標提高診斷效能。基于此，本研究檢測了胃癌患者血清甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原724（CA724）、再生蛋白4（REG4）水平變化，并分析了單一及聯合檢測對胃癌的臨床診斷效能。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料經綿陽市第三人民醫院醫學倫理委員會批準，選取2019年6月—2021年6月我院收治的120例胃癌患者作為觀察組。入選標準：符合《胃癌規范化診療指南（試行）》中胃癌的診斷標準［8］，均經術后或者內鏡病理檢查明確診斷、臨床分期、浸潤程度等病理特征；排除伴有嚴重肝腎功能障礙、其他腫瘤或近期接受放療、化療和手術等治療，以及慢性胃炎、胃潰瘍及其他消化道疾病者。觀察組男94例、女26例，年齡（55.42±11.87）歲，BMI（23.17±3.05）kg/m2，吸煙27例、飲酒48例，TNM分期Ⅰ期25例、Ⅱ期18例、Ⅲ期40例、Ⅳ期37例；另選取60例體檢健康者作為對照組，男46例、女14例，年齡（53.14±9.28）歲，BMI（24.02±3.14）kg/m2，吸煙14例、飲酒27例。兩組性別、年齡、BMI及吸煙飲酒比例具有可比性。

1.2 血清AFP、CA724、REG4檢測方法觀察組于入院當天、對照組于體檢時采集清晨空腹肘靜脈血5 mL，以3 400 r/min、離心半徑13.5 cm離心處理15 min；取上層清液，置于-80℃環境下待檢。采用東芝TBA-120FR全自動生化分析儀以ELISA法檢測REG4，試劑盒購自深圳匹基生物公司；采用Snibe MAGLUMI型電化學發光儀以電化學發光法檢測血清AFP、CA724，試劑盒為羅氏電化學發光試劑盒。所有操作嚴格遵循試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法采用SPSS22.0統計軟件。計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與S-W正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態分布，以±s表示，兩組數據比較采用獨立樣本t檢驗，多組數據比較行單因素方差分析；血清AFP、CA724水平與REG4水平相關性采用Pearson相關性分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線得到曲線下面積（AUC），評價血清AFP、REG4、CA724水平對胃癌的診斷效能。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清AFP、CA724、REG4水平比較觀察組、對照組血清AFP水平分別為（8.07±2.21）、（2.14±0.65）IU/mL，血清REG4水平分別為（2.37±0.58）、（0.86±0.27）ng/mL，血清CA724水平分別為（7.28±1.54）、（2.86±0.92）U/mL；與對照組比較，觀察組血清AFP、REG4、CA724水平均升高（P均＜0.01）。

2.2 不同臨床病理特征胃癌患者血清AFP、REG4、CA724水平比較分化程度低、臨床分期高、浸潤深度深及有淋巴結轉移的胃癌患者血清AFP、REG4、CA724水平均高于分化程度高、臨床分期低、浸潤深度淺及無淋巴結轉移的胃癌患者（P均＜0.05）。見表1。

表1 不同臨床病理特征胃癌患者血清AFP、REG4、CA724水平比較（±s）

表1 不同臨床病理特征胃癌患者血清AFP、REG4、CA724水平比較（±s）

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2.3 胃癌患者血清AFP、CA724與REG4的相關性胃癌患者血清AFP、CA724與REG4均呈正相關關系（r分別為0.621、0.637，P均＜0.05）。

2.4 血清AFP、REG4、CA724水平對胃癌的診斷效能ROC曲線分析顯示，血清AFP、REG4、CA724聯合檢測預測胃癌的AUC、約登指數、靈敏度、特異度分別為0.917、0.742、80.83%、93.33%，均高于各指標單獨檢測。見表2、圖1。

圖1 血清AFP、REG4、CA724單獨及聯合檢測診斷胃癌的ROC曲線

表2 血清AFP、REG4、CA724水平對胃癌的診斷效能

3 討論

胃癌為臨床常見惡性腫瘤，其術后5年生存率為30%～50%，其中早期發現的患者5年生存率可達90%［9-10］。由此可見，胃癌的早期診斷、治療是提高患者生存質量、降低病死率的重要途徑。胃癌病理類型主要為腺癌，其他類型有腺鱗癌、鱗狀細胞癌、類癌及小細胞癌等［11］。血清腫瘤標志物是臨床用來診斷胃癌的方法之一，但不同腫瘤標志物對不同病理類型的腫瘤具有不同敏感性，故通常通過聯合檢測以增加其診斷敏感性［12］。

AFP作為一種專一性的甲種球蛋白，最早在人胎兒血清中發現。AFP是胎兒發育早期由卵黃囊、肝臟合成的一種血清糖蛋白物質，在新生兒體循環中水平升高，12個月后可降至10～12 μg/L。成人AFP多由肝臟產生，半衰期為5 d；其是一種單鏈糖蛋白，生理功能目前尚未完全明確，可能與免疫抑制、維持正常妊娠等相關［13］。AFP是原發性肝癌較為敏感的腫瘤標志物，但其在胃癌、睪丸癌及胰腺癌等惡性腫瘤中亦存在明顯升高現象［14］。本研究結果顯示，觀察組血清AFP水平高于對照組，且其水平伴隨臨床分期增高而逐漸升高，表明AFP可能參與胃癌的發生及發展。AFP在胃癌中升高的原因可能是由于胃與肝同起源于內胚層，其原始細胞均可合成AFP，當胃癌瘤體增大或發生肝轉移時，胃癌細胞可產生AFP。但由于其為原發性肝癌的敏感性腫瘤標志物，僅憑AFP水平升高，難以明確診斷胃癌，還需聯合其他腫瘤標志物共同進行診斷。

CA724是一種高分子質量的黏蛋白類癌胚抗原，由B72.3與CC49兩株單抗識別的黏蛋白樣的高分子量糖蛋白。其在上皮組織惡性腫瘤中可通過免疫組化方法檢測得到，但正常值低于6 U/mL［15］。CA724主要用于檢測消化道腫瘤，但在卵巢癌、乳腺癌及肺癌患者中也有升高現象。CA724雖對單一組織無特異性，但對惡性腫瘤具有特異性，對于腫瘤的正確判定具有較高價值。相關研究顯示，CA724對胃癌診斷敏感度高達60%以上，是目前公認較好的胃癌相關腫瘤標志物，可作為良惡性腫瘤鑒別診斷參考依據［16］。本研究結果表明，胃癌患者血清CA724水平明顯高于對照組。李軍［17］研究發現，胃癌患者血清CA724陽性率66.50%，明顯高于健康體檢者，與本研究結果一致。本研究發現，分化程度低、臨床分期高、浸潤深度深及有淋巴結轉移的胃癌患者血清CA724水平高于分化程度高、臨床分期低、浸潤深度淺及無淋巴結轉移的胃癌患者。這提示CA724可能參與胃癌病情發展，可用于預測患者預后，但還需臨床擴大樣本量做進一步研究。

REG家族屬鈣依賴植物血凝素超家族，目前共發現REG1、REG2、REG3、REG4四個家族成員，主要參與胰腺、肝、胃腸細胞的增殖與分化。其中，REG4主要表達于消化系統，包括小腸、結腸、胃及胰腺［18］。目前，臨床對REG4生物學功能所知不甚全面。在應激反應時，其可作為胰島細胞和神經細胞的生長因子、抗凋亡因子以及胃腸道再生因子刺激黏膜修復、生長等［19］。近年來，REG4及其家族成員通過多種途徑發揮促進細胞增殖、加速腫瘤發展及抗凋亡等多種生物學功能，已引起眾多學者的關注，被考慮用于消化道腫瘤的篩查、診療、預后預測中［20］。本研究結果顯示，觀察組血清REG4水平高于對照組，且分化程度低、臨床分期高、浸潤深度深及有淋巴結轉移的胃癌患者高于分化程度高、臨床分期低、浸潤深度淺及無淋巴結轉移的胃癌患者，提示REG4在胃癌發生發展中發揮重要作用。

本研究還發現，胃癌患者血清AFP、CA724均與REG4呈正相關關系，提示胃癌患者血清AFP、CA724水平變化趨勢與REG4一致；繪制ROC曲線評價血清AFP、CA724、REG4對胃癌的診斷價值，發現各指標對胃癌均有較好的臨床診斷價值（AUC＞0.7），而三種指標聯合檢測的診斷效能更高。其原因可能與三種指標參與胃癌發生發展機制不同，能從多角度對胃癌發生發展進行評估，可有效彌補單一指標診斷的局限性，從而進一步提高診斷效能有關。

綜上所述，胃癌患者血清AFP、CA724、REG4水平均升高，且均隨病情進展增高而升高；血清AFP、CA724、REG4檢測均有助于胃癌的診斷，且三者聯合檢測效能更高。但是，本研究未能與目前較為通用的胃癌血清腫瘤標志物CEA、CA199進行比較，以判斷其是否具有更高的推廣價值，今后將擴大樣本量并與之比較，以更全面地判斷其臨床應用價值。