鐵死亡在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中的作用

王寧寧 朱淑霞 張越華

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童神經(jīng)科 256600

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種以快速增殖和治療耐藥性為特征的致命性腦瘤。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類，可以分為Ⅰ～Ⅳ級，并且神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的生存率隨著WHO分級的增加而降低［1-2］。高級別膠質(zhì)瘤由于增殖率高、腫瘤細胞異質(zhì)性、彌漫性和浸潤性，使膠質(zhì)瘤難以完全切除。此外，化療耐藥，導(dǎo)致治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)［3］。因此，識別新的生物標志物來預(yù)測治療反應(yīng)和預(yù)后對神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者具有重要的臨床意義。鐵死亡是一種新型的程序性細胞死亡（PCD），不同于細胞凋亡和自噬，其獨特的機制是活性氧（ROS）和不可抗拒的鐵依賴性積累脂質(zhì)過氧化會導(dǎo)致細胞死亡［4］。最近，越來越多的證據(jù)證實鐵死亡與膠質(zhì)瘤的進展和治療反應(yīng)相關(guān)。現(xiàn)就鐵死亡在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中的作用作一綜述。

鐵死亡相關(guān)基因在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中的作用

1、xCT

xCT（又名SLC7A11或系統(tǒng)Xc-）與CD98一起組成谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，將谷氨酸和胱氨酸轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。在細胞內(nèi)，胱氨酸被還原為半胱氨酸，它是一種用于生產(chǎn)細胞保護劑谷胱甘肽（GSH）的限速氨基酸［5］。xCT在細胞抗氧化系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，特別是在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中。此外，xCT可抑制脂質(zhì)過氧化作用，從而抑制鐵死亡［6］。Nrf2是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)響應(yīng)氧化和親電應(yīng)激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中，激活的Nrf2通過代謝調(diào)節(jié)增強細胞的鐵儲存能力及細胞的抗氧化能力，這會增加細胞對鐵死亡的抵抗，從而促進癌癥的進展；相反沉默Nrf2會促進鐵死亡，抑制癌癥的發(fā)展［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中Nrf2調(diào)控鐵死亡相關(guān)基因xCT，那么Nrf2對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的影響可能是通過xCT實現(xiàn)的［8］。因此，靶向xCT系統(tǒng)可能是治療惡性膠質(zhì)瘤的一種很有前途的治療策略。

2、Nox4

Nox4是一個重要的鐵死亡相關(guān)基因，且在膠質(zhì)瘤細胞中高表達［9］。土荊皮乙酸B（PAB）是一種從假乳皮根和干皮中分離出來的二萜酸，具有抗菌活性、抗血管生成活性和抗病毒活性等多種生物活性［10-11］。有研究發(fā)現(xiàn)，PAB可以抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的活力，并伴隨著細胞內(nèi)亞鐵、過氧化氫和脂質(zhì)過氧化的增加，以及GSH和半胱氨酸的消耗［12］。PAB通過上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體來增加細胞內(nèi)的鐵，鐵的增加激活了Nox4，從而導(dǎo)致過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，進而誘導(dǎo)鐵死亡。此外，PAB通過xCT通路消耗細胞內(nèi)的GSH，進一步加劇了過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物的積累［13］。因此，PAB促進膠質(zhì)瘤細胞的鐵死亡，是治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的潛在藥物。

3、NCOA4

鐵死亡的特征是鐵介導(dǎo)的Fenton反應(yīng)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而引起脂質(zhì)過氧化，活性鐵是鐵死亡的基礎(chǔ)［14-16］。活性鐵可通過鐵自噬途徑產(chǎn)生，而鐵自噬的發(fā)生依賴于特異性受體核受體輔激活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4），它能將鐵運輸?shù)阶允尚◇w，而后與溶酶體融合，使鐵蛋白降解為活性鐵［17-18］。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，erastin誘導(dǎo)的鐵蛋白降解、游離鐵積累和脂質(zhì)過氧化必須依賴NCOA4。Coatomer蛋白復(fù)合物zeta1（COPZ1）屬于Coatomer蛋白復(fù)合物（COPI），其參與細胞內(nèi)運輸、內(nèi)體成熟、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和自噬［19］。COPZ1在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中高表達。有研究證明，沉默COPZ1可抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡和自噬。COPZ1通過激活NCOA4誘導(dǎo)鐵蛋白（FTH1）自噬后細胞內(nèi)亞鐵水平升高，觸發(fā)Fenton反應(yīng)，從而誘導(dǎo)ROS的增加，ROS引起脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致鐵死亡［20］。因此，COPZ1/NCOA4/FTH1軸和鐵的上調(diào)可能是治療人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一個新的治療靶點。

4、BECN1

Beclin-1（BECN1）是巨自噬和自噬的重要調(diào)節(jié)因子。在以往的研究中，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中BECN1的表達水平低于正常腦組織，它的表達不足與細胞凋亡減少和細胞增殖增加有關(guān)［21］。Pirtoli等發(fā)現(xiàn)BECN1是一種在膠質(zhì)瘤中被探索的自噬相關(guān)標志物。它的高表達被認為是一種強自噬的證據(jù)，它增加了膠質(zhì)瘤對藥物誘導(dǎo)的應(yīng)激的抵抗，并與膠質(zhì)瘤的惡性進展相關(guān)［22-23］。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，BECN1-SLC7A11復(fù)合物的形成對于鐵死亡是必不可少的［24］。單磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶介導(dǎo)的BECN1Ser 90/93/96位點的磷酸化是BECN1-slc7a11復(fù)合物形成和脂質(zhì)過氧化所必需的。更重要的是，BECN1的表達只影響系統(tǒng)Xc-抑制劑誘導(dǎo)的鐵死亡，而不影響細胞內(nèi)鐵的積累或鐵代謝相關(guān)基因的表達［25］。RNA結(jié)合蛋白，ELAV樣RNA結(jié)合蛋白1，由erastin或索拉非尼誘導(dǎo)，通過增加BECN1 mRNA的穩(wěn)定性來觸發(fā)鐵蛋白吞噬。有人認為，BECN1通過蛋白-蛋白相互作用和RNA-蛋白相互作用調(diào)節(jié)鐵死亡［26］。這些結(jié)果表明，BECN1是神經(jīng)膠質(zhì)瘤中鐵死亡和自噬調(diào)節(jié)的共同靶點。

中藥在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中對鐵死亡的作用

近些年的研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥具有廣泛的抗腫瘤活性，中藥在抗腫瘤治療過程中有很多優(yōu)勢，如耐藥性小、毒副作用低、延長患者生存期和提高生存率等。目前研究發(fā)現(xiàn)中藥及其活性成分在腫瘤細胞鐵死亡中發(fā)揮著重要作用，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：⑴通過增加脂質(zhì)過氧化水平誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡；⑵通過調(diào)節(jié)特定的信號通路，如Nrf2抗氧化 劑 應(yīng) 答 元 件（Nrf2-antioxidant response element，ARE）-Kelch樣ECH相 關(guān) 蛋 白-1（Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）途徑，促進鐵死亡從而抑制腫瘤細胞增殖；⑶調(diào)節(jié)鐵相關(guān)蛋白，從而增加鐵死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）對神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有治療作用，其作用機制是通過降低GPX4蛋白的表達從而誘導(dǎo)鐵死亡抑制膠質(zhì)瘤細胞生長［27-28］。青蒿琥酯（artesunate，ARS）是ART的衍生物，可轉(zhuǎn)化為活性代謝物DHA從而抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖［29］。芍藥苷是從白芍中提取的有效成分，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，芍藥苷可通過調(diào)控Notch-1通路抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的增殖，促進凋亡，那么其是否可以通過調(diào)節(jié)鐵死亡來發(fā)揮抑制腫瘤的作用尚無研究，這將為神經(jīng)膠質(zhì)瘤鐵死亡的中藥治療提供方向。

結(jié) 語

鐵死亡在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療中發(fā)揮重要作用，如何在體內(nèi)精準誘導(dǎo)鐵死亡，鐵死亡相關(guān)基因xCT、Nox4、NCOA4、BECN1為此提供了重要的治療靶點。經(jīng)典的抗腫瘤藥物替莫唑胺（TMZ）易產(chǎn)生耐藥，嚴重限制了其療效的發(fā)揮。根據(jù)中醫(yī)藥的特性，研究中藥及其特定成分對膠質(zhì)瘤鐵死亡的作用，發(fā)現(xiàn)有效的抗腫瘤成分，可能會為基于鐵死亡的膠質(zhì)瘤的治療帶來新的選擇。總之，鐵死亡作為一種新的程序性細胞死亡過程，將在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療中發(fā)揮巨大的潛力。