立體定向放射聯合靶向治療肝癌腦轉移1例

王雅迪， 李學軍， 王宏偉

1.內蒙古醫科大學附屬醫院 放療科，內蒙古 呼和浩特 010050；2.中部戰區空軍醫院 消化內科，山西 大同 037006

1 臨床資料

患者男性，57歲，乙肝病史26年，于2019年2月體檢時發現甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)升高至873.9 ng/ml，r-谷氨酰轉肽酶156 U/L，上腹部增強磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示肝右葉前段結節型肝癌，診斷為原發性肝癌、慢性乙肝。2019年2月28日行肝S5段腫瘤切除+膽囊切除術(并射頻消融)。病理：(肝S5段)肝中-低分化肝細胞癌伴出血、壞死，腫瘤大小2.5 cm×2.0 cm×1.6 cm，癌組織未侵犯肝被膜，見脈管內癌栓(少于5處)，斷端未見癌組織，周圍肝組織呈結節性肝硬化改變。免疫組化：肝細胞(+)，精氨酸1(+)，角蛋白18(+)，角蛋白19(部分弱+)，Ki-67(+55%)。2019年5月腹部MRI示肝癌術后肝左葉富血供小結節，考慮新發病灶，AFP 127.35 ng/ml，于2019年6月14日行數字減影血管造影引導腹腔動脈灌注化療+肝動脈化療栓塞術。2019年7月復查AFP明顯增高，行3個周期卡瑞利珠單抗免疫治療，同年8月因出現間斷頭暈，查頭顱MRI示左側小腦占位，于2019年11月行腦轉移瘤射波刀治療，治療后頭暈及惡心嘔吐癥狀緩解，同期行阿帕替尼單藥靶向治療40余天，后因肝腹水停藥。2020年4月患者無誘因出現左側顏面部麻木、吞咽困難并逐漸加重，頭顱增強MRI示左側海綿竇區、斜坡占位，考慮轉移瘤，病程中患者出現左側上眼瞼下垂伴眼球活動障礙及吞咽困難，于2020年5月5日行首次立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy，SRT)(圖1)，同時再次行阿帕替尼治療。2020年6月查頭顱增強MRI示左側頂骨受累，于2020年6月8日再次行SRT(圖2)，此時患者吞咽困難、左側上眼瞼下垂及眼球活動障礙已明顯好轉，臨床癥狀僅為左眼外展不能。后于2020年7月開始規律行免疫聯合靶向治療(卡瑞利珠單抗200 mg+阿帕替尼250 mg維持)，后行3個周期免疫聯合奧沙利鉑化療(卡瑞麗珠單抗200 mg+奧沙利鉑160 mg)，2020年10月初復查頭顱增強MRI提示左側頂骨病灶進展，新發病灶，于2020年10月23日行第3次SRT(圖3)，此時患者臨床癥狀為左側顏面部輕度麻木，左側眼球外展不能。3次SRT后均給予患者甘露醇、激素脫水及對癥治療。2021年3月16日復查頭顱MRI，海綿竇區及顱骨轉移病灶均控制良好(圖4)，但患者于2021年3月21日因肺感染病死。

2 討論

肝癌是世界范圍內最常見的致命性惡性腫瘤之一[1]，發病率和病死率均較高，90%以上為肝細胞癌，其預后不佳，只有5%～15%的患者有機會接受手術切除治療，目前，化療及免疫治療為其有效治療方式[2]。肝細胞癌伴腦轉移的發生率低，約為0.2%～2.2%[3]。而陳國彬等[4]從“美國國立癌癥研究所大型腫瘤登記注冊數據庫”中篩選了36 091例診斷為肝細胞癌的患者，其中，有120例患者出現腦轉移，發病率約為0.33%，中位生存期僅7個月；無外科手術、無化療史及有放射治療史是肝細胞肝癌發生腦轉移的獨立危險因素。該病目前尚無最佳治療方法，血腦屏障的存在導致化療效果極為有限，盡管肝細胞癌腦轉移的預后極差，大部分患者只能接受姑息治療，但積極手術或聯合放射外科治療可以在一定程度上延長患者的生存時間，并提高其生活質量[3]。但顱內特殊位置的轉移性腫瘤，如海綿竇區腫瘤，通常認為是難以全切的[5]，又因晚期惡性腫瘤患者的特殊性，目前出于保護認知功能及提高患者生活質量的目的，SRT可以在一定程度上替代全腦放射治療[6]。

腦轉移瘤的分布與各區域血流量有關，有研究報道，約80%腦轉移瘤發生在大腦半球(大腦中動脈供血區域)，15%在小腦，5%在腦干[7]。海綿竇區及顱骨轉移極為罕見。Morais等[8]報道了1例肝癌海綿竇區轉移患者，為海綿竇區并顱骨轉移，并采取了與筆者相同的治療方法，即SRT、皮質類固醇激素與靶向治療，但并未明確報道患者的治療方案及生存時間。顱骨轉移性腫瘤主要源于肺癌、乳腺癌、女性宮頸癌、男性前列腺癌、腎上腺癌、甲狀腺癌及胃腸道惡性腫瘤，肝癌轉移較少見[9]，但顱骨腫塊可以作為肝細胞癌的首發癥狀出現[10]。肝癌顱骨轉移的預后極差，Hsieh等[11]針對肝癌顱骨轉移的一項研究中報告的68例患者，中位生存期僅8.9個月(6 d至108個月)。Miyabe-Nishiwaki等[12]研究發現，發生顱骨轉移的研究對象的頂骨區比枕骨區更易受累。

治療方面，因肝癌腦轉移的患者較為罕見，目前尚無標準的治療方法，Han等[10]建議對于可觸及的病灶行手術切除治療，同時可結合放化療殺滅微轉移灶。Wang等[13]對1例肝內膽管癌患者行病變處枕后顱骨切除術，術后1個月行吉西他濱+奧沙利鉑化療，術后6個月患者仍存活。但本例患者因一般狀況較差，未行手術切除治療，采取放射治療聯合靶向治療及化療，自發現顱骨轉移至患者病死歷時11個月。

綜上所述，筆者認為，對于無法手術的肝癌顱內及顱骨轉移，立體定向放射治療結合靶向治療是一種有效的治療手段。