再生障礙性貧血發生糖尿病危險因素分析

康虹陽， 劉 潔， 陳 哲， 佟長青， 吉慧姝， 李 琦， 張 斌

河北北方學院附屬第一醫院 1.血液科；2.檢驗科，河北 張家口 075000

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是由于多種原因導致的骨髓造血功能衰竭，臨床以貧血、感染發熱、出血為主要表現，其發病率呈逐年上升的趨勢。本研究旨在分析AA患者發生糖尿病的危險因素，為臨床治療及預防提供幫助。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2017年6月至2021年6月于河北北方學院附屬第一醫院接受治療的50例AA患者為研究對象，其中，非重型AA患者48例，重型AA患者2例，中位隨訪時間1.8年(1～3年)。2例重型AA患者隨訪時間分別為1.0年和1.2年，第1例重型AA患者因至其他醫院就診而失訪，其余患者至末次隨訪均存活。根據患者是否患糖尿病將其分為觀察組與常規組。觀察組9例非重型AA患者均診斷為糖尿病，常規組41例患者均無糖尿病。本研究經醫院倫理委員會批準?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2 診斷標準 AA的診斷按2017年中國專家共識[1]確診：(1)全血細胞減少，淋巴細胞比例增高；(2)多部位骨髓增生減低或重度減低；(3)骨髓活檢，全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和(或)非造血細胞增多；(4)除外其他骨髓造血衰竭綜合征。糖尿病診斷標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L診斷為糖尿病[2]。

1.3 研究方法 AA的治療措施：(1)所有患者給予環孢素、司坦唑醇、細胞因子等治療，環孢素的用量為3～5 mg/(kg·d)。因經濟原因，2例重型AA患者未選擇抗胸腺細胞球蛋白或骨髓移植治療。(2)對癥支持治療，血紅蛋白<60 g/L者(老年或耐受力差者為80 g/L)，給予紅細胞輸注；血小板<20×109個/L者，給予血小板輸注。輸注血制品前，常規使用撲爾敏預防輸血反應。收集并比較兩組患者的資料，包括年齡、性別、體質量指數、糖尿病家族史、環孢素濃度、血常規、空腹血糖、餐后2 h血糖、血清鐵蛋白、甘油三酯及紅細胞輸注量等。

2 結果

2.1 AA合并糖尿病的發病情況 50例AA患者中，并發糖尿病者9例，發病率為18.0%(9/50)，確診AA至確診糖尿病的中位時間為1.7年(0.8～2.6年)；空腹血糖為(10.6±2.4)mmol/L，餐后2 h血糖為(17.4±4.8)mmol/L；6例患者無典型的糖尿病表現，僅3例出現口干、多飲、多尿、消瘦等癥狀。

2.2 AA合并糖尿病潛在危險因素的單因素分析 單因素分析顯示，觀察組與常規組患者的年齡、性別、體質量指數及血紅蛋白濃度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而兩組患者的有糖尿病家族史患者比例、環孢素濃度、血清鐵蛋白水平、甘油三酯水平及紅細胞輸注量比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 AA合并糖尿病潛在危險因素的單因素分析

2.3 AA合并糖尿病危險因素的多因素分析 將糖尿病家族史、環孢素濃度、血清鐵蛋白水平、甘油三酯水平及紅細胞輸注量等5項潛在危險因素納入Logistic多因素回歸分析，結果發現，環孢素濃度(相對危險度=1.46，95%可信區間1.21～1.63，P=0.004)、血清鐵蛋白水平(相對危險度=1.32，95%可信區間1.14～1.58，P=0.005)、甘油三酯水平(相對危險度=1.09，95%可信區間1.02～1.15，P=0.011)及紅細胞輸注量(相對危險度=1.27，95%可信區間1.13～1.52，P=0.005)是引起糖尿病發生的危險因素，而糖尿病家族史則不是引起糖尿病的獨立危險因素。

3 討論

AA是一種免疫介導的造血功能衰竭性疾病，主要表現為造血組織被脂肪組織替代，導致外周血全血細胞減少[3]。我國AA年發病率為7.4/1 000 000，好發于青年及老年人。目前認為，AA的發病機制是活化的細胞毒T細胞直接損傷造血干細胞，同時分泌造血負調控因子(γ干擾素和腫瘤壞死因子等)抑制造血。在治療方面，以免疫抑制劑、造血干細胞移植、促進造血及對癥支持治療為主，其中，環孢素是常用的免疫抑制劑之一，適用于各型AA。AA患者因全血細胞減少，免疫力低下，極易發生感染，一旦合并糖尿病，不僅會增加患者感染的風險，而且會因高血糖損傷多器官的功能，嚴重影響患者的生活質量。本研究中50例AA患者，糖尿病的發生率為18.0%。AA合并糖尿病的發生與多種因素有關。本研究結果發現，發生糖尿病的主要影響因素包括環孢素濃度、血清鐵蛋白水平、甘油三酯水平及紅細胞輸注量。

環孢素是一種有效的鈣調磷酸酶免疫抑制劑[4]，其可致胃腸道反應、肝腎功能損害、血糖升高、高血壓、多毛癥、牙齦增生等不良反應，其中，糖尿病是較為嚴重的并發癥。2018年發表的多中心研究結果顯示，無糖尿病的腎移植患者應用環孢素1年后，糖尿病發生率約為6.3%[5]。其發生機制包括：(1)直接抑制胰島β細胞的mRNA合成，導致β細胞功能障礙，從而抑制胰島素分泌；(2)增加骨骼肌和脂肪組織中胰島素抵抗，同時減少葡萄糖的利用[6-7]。另外，器官移植后新發糖尿病患者的環孢素用量和全血濃度顯著高于非移植后新發糖尿病患者，且隨著環孢素全血濃度的升高，糖尿病發生率也隨之升高，兩者呈正相關，因此認為環孢素全血濃度與糖尿病的發生關系密切[8]。本研究同樣發現環孢素濃度為AA合并糖尿病的獨立危險因素，因此應定期監測患者的環孢素濃度及血糖，預防并盡早發現糖尿病；同時對AA合并糖尿病的患者，應調整環孢素用量，找出最佳濃度，既可以治療AA，又可以有效控制血糖。

鐵蛋白是一種高分子量含鐵蛋白，作為貯存鐵復合物在體內發揮作用。部分AA患者因貧血嚴重，需要長期輸血治療，輸血量的增加導致患者血清鐵蛋白水平升高，甚至達到鐵過載標準(鐵蛋白>1 000 μg/L)。有研究報道，地中海貧血患者因長期輸血導致鐵過載，糖尿病的發生率較高，約為26.8%[9]。其發病機制考慮為由于鐵元素沉積在胰腺、肝、心臟等多種器官，造成胰腺β細胞損傷，胰島素分泌功能受損，同時因肝纖維化引起胰島素抵抗，最終導致糖代謝紊亂[9-10]。機體鐵儲存量越多，發生葡萄糖耐量異常、糖尿病的風險就越大，因此，鐵過載被認為是糖尿病發病的一個獨立危險因素[11]，與本研究結果一致。祛鐵治療可以降低鐵負荷，有助于醫治與鐵負荷相關的胰島素抵抗，提高胰島素的敏感性，可更好地控制糖尿病患者的血糖水平，改善或逆轉糖尿病的相關癥狀[12-14]。因此，對出現鐵過載的AA患者，應嚴格掌握輸血指征，積極予以祛鐵治療，減少糖尿病的發生。

有研究報道，高甘油三酯血癥患者發生糖尿病的風險約是正常血脂者的2.30倍[15]。本研究結果顯示，高甘油三酯是AA合并糖尿病的另一獨立危險因素，其發生機制考慮與糖異生和胰島素抵抗有關。當體內甘油三酯水平升高時，脂肪動員加強，經糖代謝途徑異生為糖，導致體內血糖水平升高；同時，游離脂肪酸及其代謝產物水平增高，在肝、肌肉及胰島β細胞內沉積，從而抑制胰島素信號轉導，導致胰島素抵抗，最終出現糖尿病[16-17]。因此監測甘油三酯水平有助于評估胰島素抵抗，識別糖尿病高危人群，提早干預，預防糖尿病的發生。

綜上所述，AA患者易合并糖尿病，其中，環孢素濃度、血清鐵蛋白水平、甘油三酯水平及紅細胞輸注量可能是影響糖尿病發生的危險因素。應定期監測AA合并糖尿病患者的環孢素濃度、血清鐵蛋白水平及甘油三酯水平，及時調整環孢素用量，嚴格控制輸血量，必要時予以祛鐵及降脂治療，預防糖尿病的發生。