基于分子生物學機制探討推拿治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎疼痛*

張紅巖，謝雨辰，許輝,，周航，解駿

1.河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008； 2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002；

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是一種常見的膝關(guān)節(jié)慢性退行性疾病[1]，主要病理改變?yōu)檐浌瞧茐摹⒒ぱ装Y及軟骨下骨硬化。全球55歲中老年人群KOA患病率高達44%～70%[2]。我國KOA患病率為20.0%～23.9%[3]。KOA已成為世界最主要的疾患之一，發(fā)病率仍呈上升趨勢[4-6]。疼痛是KOA最典型的臨床癥狀，早期KOA疼痛多發(fā)生于運動和負重時，而隨著病情進展，多呈持續(xù)性靜息痛或夜間痛[7]，會導致患者膝關(guān)節(jié)功能障礙，可降低體能及日常生活應(yīng)對能力，同時還會引起焦慮、抑郁[8-10]。因此，有效預防、治療KOA疼痛已成為亟待解決的問題。

目前，KOA的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，治療以緩解疼痛、延緩患者病情進展、改善關(guān)節(jié)功能、提高生活質(zhì)量等為主要目的[10-11]。西醫(yī)治療KOA以非藥物治療、藥物治療和外科手術(shù)治療為主[12-14]，早期患者采用基礎(chǔ)治療方案(如健康教育等)，病情加重者給予藥物治療(如非甾體類抗炎藥物等)，病情進一步加重，同時應(yīng)用基礎(chǔ)治療和藥物治療無效者，則推薦進行手術(shù)治療(如關(guān)節(jié)軟骨修復術(shù)等)[15-18]。許多研究表明[13-32]，推拿治療KOA的有效性已被廣泛認可，并在診療指南中得到推薦[11,33-36]。推拿治療KOA臨床療效顯著，可有效緩解疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能[37-41]。目前，推拿治療KOA疼痛的分子生物學機制研究已取得一定進展，現(xiàn)對推拿治療KOA的作用機制綜述如下。

1 KOA疼痛機制

KOA患者初期自覺運動時疼痛，晚期有持續(xù)性靜息痛或夜間痛，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至會間接增加心血管事件發(fā)生率和全因死亡率[42-43]。KOA疼痛不僅與膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的損傷有關(guān)，還與遺傳、環(huán)境(肥胖)、心理和神經(jīng)等因素相關(guān)[44]。KOA疼痛為慢性疼痛，可分為外周感受性疼痛和中樞敏化性疼痛[45]。外周痛覺感受主要來源于關(guān)節(jié)組織、外周神經(jīng)以及神經(jīng)根等；中樞痛覺感受來源于大腦和脊髓[46]。外周疼痛的發(fā)病機制是局部炎癥介質(zhì)釋放，導致膝關(guān)節(jié)周圍有髓鞘Aβ、Aδ纖維、無髓鞘的C纖維在接受一定量的物理、化學刺激[47-48]。這些刺激會轉(zhuǎn)化成疼痛感受信號傳入至脊髓后角淺層，會接受脊髓水平疼痛調(diào)控；同時，疼痛信號會繼續(xù)沿脊髓上傳，接受疼痛相關(guān)大腦區(qū)域的整合加工，最終形成KOA患者產(chǎn)生痛情緒、痛感覺、痛認知等多個維度綜合感受[49]。

2 推拿治療KOA的作用機制

2.1 改善軟骨細胞外基質(zhì)KOA病理生理改變是由于軟骨細胞外基質(zhì)合成和分解代謝失衡導致的結(jié)果。關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細胞、細胞外基質(zhì)(II型膠原、蛋白聚糖組)所構(gòu)成，覆蓋于膝關(guān)節(jié)表面。正常情況下，細胞外基質(zhì)的合成和降解處于平衡狀態(tài)，這對于軟骨細胞代謝平衡具有重要作用[50]。關(guān)節(jié)軟骨是KOA早期病變部位，軟骨代謝異常、外部創(chuàng)傷、生物力學改變等多種因素均可導致進行性破壞和流失。KOA關(guān)節(jié)軟骨的退變開始于淺表層，隨著病變范圍擴大和深度的加劇，發(fā)展為大面積缺損，最終累及軟骨下骨。軟骨所需營養(yǎng)物質(zhì)主要來源于關(guān)節(jié)液滲透，關(guān)節(jié)滑液中有高分子糖胺聚糖、透明質(zhì)酸等成分。推拿療法可改善軟骨細胞外基質(zhì)合成和分解代謝，也可增加II型膠原蛋白表達量，從而改善軟骨細胞損傷狀態(tài)，修復膝關(guān)節(jié)軟骨。

楊松濱等[51]通過觀察推拿對兔KOA模型軟骨退變的干預作用，經(jīng)軟骨組織學切片HE染色證實，推拿組切片軟骨層無明顯缺損，且軟骨細胞排列規(guī)整，軟骨層次相對清晰，說明推拿能夠有效抑制KOA軟骨退變程度。吳佳航[52]發(fā)現(xiàn)“舒筋”手法可以增加兔KOA模型II型膠原蛋白的表達量，且隨著治療時間的延長，軟骨細胞的損傷逐漸得到修復，說明“舒筋”手法在緩解兔KOA模型疼痛的同時，改善了其軟骨退變。孫松濤等[53]采用中醫(yī)手法治療KOA，發(fā)現(xiàn)軟骨最大應(yīng)力相對于無推拿干預組明顯增加，同時蠕變率、應(yīng)力松弛率明顯降低，說明推拿可能對軟骨起到了一定的修復作用。

2.2 抑制炎性因子過度表達炎性內(nèi)環(huán)境在KOA的形成、發(fā)展過程中具有重要作用，所以非甾體抗炎藥是KOA的一線用藥。KOA所涉及的主要炎性因子包括：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)、白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。炎性因子有介導炎癥表達的作用，過度表達會導致滑膜血管的增生、內(nèi)膜增生和滑膜囊纖維化，從而加劇關(guān)節(jié)腔炎癥反應(yīng)程度，導致軟骨進一步破壞。如MMPs高水平表達，會導致促進軟骨基質(zhì)的降解。TNF-α可刺激滑膜細胞產(chǎn)生蛋白聚糖2，加重關(guān)節(jié)炎性損傷；IL-1可導致滑膜和軟骨細胞等產(chǎn)生蛋白聚糖2、膠原酶以及一氧化氮，導致氧化自由基損傷，從而加速炎癥反應(yīng)。推拿可抑制炎性因子過度表達緩解KOA疼痛，促進血液循環(huán)，降低外周血清及膝關(guān)節(jié)局部組織炎性因子過度表達，從而改善膝關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境，阻止關(guān)節(jié)軟骨進一步破壞。

田林[54]發(fā)現(xiàn)，揉髕手法能明顯降低兔KOA模型血清MMP-3、MMP-9、MMP-13、MMP-14含量，升高基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1含量，這可能與揉髕手法可延緩軟骨組織退變有關(guān)。薛明新等[55]發(fā)現(xiàn)膏摩法能有效改善膝關(guān)節(jié)局部的血液循環(huán)，減輕血液和滑膜組織中IL-1、Ⅱ型膠原羧基端交聯(lián)肽、白三烯B4等炎性因子含量，促從而進滑膜組織的新陳代謝，阻止炎性因子對關(guān)節(jié)軟骨的進一步破壞。曲崇正等[56]推拿療法能較好地改善KOA引起的疼痛、活動功能障礙；并能有效改善血清中Ⅱ型膠原羧基端交聯(lián)肽含量，促進關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的代謝，對KOA有較好的治療效果。

2.3 調(diào)控信號通路在KOA患者關(guān)節(jié)軟骨損傷后，信號通路可以激活相關(guān)的蛋白、再生調(diào)節(jié)因子、炎性因子等，并參與修復。目前研究發(fā)現(xiàn)，RhoA/ROCK、整合素-Hippo/YAP、Piezo1/JAK2等信號通路在關(guān)節(jié)軟骨損傷修復過程中起到關(guān)鍵傳導、調(diào)控作用。推拿通過調(diào)控信號通路進而修復膝關(guān)節(jié)軟骨的作用機制可歸納為：調(diào)節(jié)細胞骨架及細胞凋亡，修復軟骨細胞，延緩軟骨退變；調(diào)控整合素相關(guān)信號通路，延緩軟骨破壞；調(diào)控機械敏感性離子通道，抑制軟骨細胞的凋亡。

姚夢莉[57]發(fā)現(xiàn)理筋正骨手法有利于降低兔KOA模型RhoA、ROCK蛋白表達水平，降低軟骨細胞的凋亡率，保護關(guān)節(jié)軟骨。唐占英[58]通過研究發(fā)現(xiàn)，理筋手法力學刺激效應(yīng)可能是通過ITG-β1跨膜蛋白傳遞到細胞內(nèi)，進而通過Hippo/YAP信號通路調(diào)控YAP蛋白的變化，從而調(diào)控軟骨細胞代謝。王勇[59]通過研究發(fā)現(xiàn)，推拿通過下調(diào)Piezo1蛋白表達以及抑制Piezo1/JAK2信號傳導通路激活，從而抑制膝關(guān)節(jié)軟骨細胞凋亡，延緩KOA病程進展。

3 結(jié)語

推拿治療KOA疼痛的分子生物學機制研究主要圍繞改善軟骨基質(zhì)、調(diào)控多種炎癥因子及信號通路。推拿有利于改善KOA軟骨細胞外基質(zhì)，也可通過調(diào)控相關(guān)信號通路，改善軟骨細胞代謝，同時對相關(guān)炎性因子也有一定調(diào)節(jié)作用。可以看出，推拿治療KOA疼痛的分子生物學機制研究各環(huán)節(jié)之間相互交叉，并非相互獨立。目前，推拿治療KOA疼痛作用機制的研究，主要從單因素出發(fā)，如推拿對軟骨細胞外基質(zhì)的影響，而多因素相關(guān)性研究則比較缺乏。今后，應(yīng)進一步從多系統(tǒng)、多層面展開分子生物學機制研究，從整體上加以完善，為臨床治療KOA疼痛提供理論依據(jù)與新思路。