從腎陽虛探討中老年女性慢性尿路感染的發病機制*

馬晶晶，任路，尚德陽，鄭洪新，谷峰

遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847

尿路感染是指上、下尿路的非特異性細菌感染所引起的泌尿系統炎癥，最常見的病原微生物為大腸埃希菌，是泌尿系統常見疾病之一，是臨床常見病、多發病[1]。復發性尿路感染是指半年內發生2次以上或1年內發生3次以上尿路感染，稱之為復發性尿路感染[2]。由于女性尿路生理結構的特殊性，女性的發病率更高，國內普查統計男女性尿路感染發生率之比達110。絕經期和絕經后的中老年女性，由于免疫力下降以及雌激素水平降低，其發病率更高，約為16%～43.3%[3]，國外報道，老年女性反復尿路感染的發生率約為33%。目前西醫對于泌尿系統感染的治療主要應用抗生素[1]，但是長期應用抗生素，耐藥菌株的產生給臨床治療帶來麻煩，且抗生素性涼，治療泌尿系感染的中成藥多為清熱解毒藥，易損傷人體的陽氣，使人體免疫力下降，導致泌尿系感染反復發作、遷延不愈。

根據其慢性尿路感染的臨床表現，可以將其歸屬于中醫學“淋證”中“勞淋”范疇[4]。淋之名始見于《黃帝內經》，其中提到“淋”“淋溲”“淋滿”等[5]名稱。“勞淋”始見于《中藏經》[6]，書中同時也提出了“冷淋”的概念。《外臺秘要》將淋證進行分類，提出“勞淋”。關于“淋”的病因病機，古代醫籍中早有論述，《諸病源候論》云：“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也”“寒淋者，其病狀先寒戰而后尿是也，由腎氣虛弱，下焦受于冷氣，入胞與正氣交爭，寒氣勝則戰寒而成淋，正氣勝戰寒解，故得小便也。”由上可以看出，無論是寒熱邪氣，均能引起淋證，其本在于腎氣虧虛，氣化功能以及防御作用下降，感受外邪，引起淋證。關于勞淋的病機特點，也有詳細的論述[7]，《證治匯補》云：“勞淋有脾腎困敗之狀，非養正不除”，明確指出勞淋以臟腑虧虛為本。腎為先天之本，且腎主水、司二便，所以勞淋與腎氣虧虛關系最為密切。

關于淋證的臨床表現，現代醫學多將其總結為尿路刺激征，即尿頻、尿急、尿痛等，古代醫籍亦有明確論述。《金匱要略》云：“淋之為病，小便如粟狀，小腹弦急，痛引臍中”。《諸病源候論》云：“勞淋者，謂勞傷腎氣，而生熱成淋也。其狀尿留莖中，數起不出，引小腹痛，小便不利，勞倦即發也”。《中藏經》云：“勞淋者，小便淋瀝不絕，如水之滴漏而不斷絕也”。張錫純對于勞淋的[8]描述為：“勞淋之證，因勞而成……小便不能少忍，便后仍復欲便，常常作疼”。以上經典提示勞淋作為淋證的一種，除了含有淋證的尿路刺激征以外，還伴有虛證，出現明顯的小便不利、小便頻多等腎虛表現，常常由于勞累而誘發。

現代醫家對于淋證病因病機的認識，多認為“腎虛膀胱熱”為其基本[9]病機，即認為淋證是本虛標實，虛實夾雜的疾病。對于慢性尿路感染，也就是勞淋，后世很多醫家更注重腎陽虧虛對其發病的重要性。《類證活人書》云：“女子陰盛而陽微”。《素問·上古天真論》云：“女子……六七，三陽脈衰于上，面皆焦，發始白”。以上經典對于中老年女性的生理特點進行描述，即伴隨衰老，女性陽氣逐漸虧虛。《景岳全書·淋濁》云：“治淋之法……虛者宜補，陽氣不固者宜溫補命門”，明確提出對于淋證的治療應勿忘陽虛的病機。郭強強等[10]認為，中老年女性陽氣逐漸虛衰，尤以腎陽虛者居多，故腎陽虛是中老年女性慢性尿路感染反復發作的主要原因。孫偉[11]認為，老年人尿路感染反復發作的原因是腎精虧虛，正氣不足，易感外邪，導致病原菌反復侵襲，故治療提倡“補腎益精，充養先天”。腎虛是淋證發病的根本原因，同時又是防治上的關鍵。除了生理原因所致的中老年女性腎陽虧虛，常規的針對于慢性尿路感染的大量抗生素以及清熱利濕解毒中藥長期應用，也會造成以及加重腎陽虧虛[7]。腎陽虧虛主要從免疫功能低下以及雌激素水平低下[12]影響著中老年女性慢性尿路感染的反復發作，遷延不愈。

1 腎陽主司尿液的生成排泄

1.1 腎主水《黃帝內經》首次提到“腎主水”的說法。《素問·逆調論》云：“腎者水臟，主津液”。《素問·水熱穴論》云：“黃帝問曰：少陰何以主腎？腎何以主水？岐伯對曰：腎者至陰也，至陰者盛水也……腎者牝臟也，地氣上者屬于腎，而生水液也”，其意均為腎主水液代謝。即水液的生成、運輸、排泄全過程均與腎息息相關。在人體內，水液的排出主要包括三種方式，即汗液、呼氣、尿液。尿液是人體最重要的排泄水液的途徑，腎主水功能失調，尿液排泄出現障礙，表現為排尿異常。腎主水主要依靠腎陽的推動、溫煦、蒸騰、氣化作用，陰為體，陽為用，所以腎主水的功能失常主要歸因于腎陽虧虛。

1.2 腎司二便《素問·水熱穴論》云：“腎者胃之關也，關閉不利，故聚水而從其類也”。張介賓注釋云：“腎主下焦，開竅于二陰……清者由前陰而出”。《素問·金匱真言論》云：“入通于腎，開竅于二陰”。《素問·五常政大論》云：“其臟腎……其主二陰”。均明確提出腎開竅于二陰，二便的排出正常與否與腎臟關系密切。《素問·脈要精微論》云：“水泉不止者，是膀胱不藏也”。《素問·宣明五氣》云：“膀胱不利為癃、不約為遺溺”。《靈樞·本輸》云：“腎合膀胱，膀胱者，津液之腑也。”故小便的異常與膀胱開閡功能失常有關。腎與膀胱相表里，膀胱的開閡有權依賴于腎的蒸騰氣化固攝功能正常。飲食水谷入胃，經過脾胃的運化，將其轉化為精微物質并將其吸收，其中代謝后多余的水液，在腎陽的蒸騰氣化、膀胱開闔有權作用下，轉化為尿液，從前陰排出。如果腎陽虧虛，蒸騰氣化失常，導致膀胱開闔無權，引起尿液排出異常。

綜上，慢性尿路感染作為泌尿系疾病，其尿液排出異常，與腎關系密切。腎陽虧虛，蒸騰氣化失常，尿液生成異常，固攝失職，導致膀胱開閡失常，引起尿液排泄異常，故勞淋應以腎陽虧虛為致病之本。

2 腎陽虧虛與人體免疫力的關系

2.1 腎陽與衛氣的關系腎與衛氣的關系，早在《黃帝內經》中就有提及。《靈樞·營衛生會》云：“營出于中焦，衛出于下焦”[13]。對于“衛出于下焦”，現在爭議較多，有學者認為此句同《靈樞·營衛生會》的“谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛”中的“衛出于中焦”之說無沖突矛盾之地，而是追溯其根本、補充其不足。周學海在《讀醫隨筆》中云：“衛氣者，本于命門，達于三焦”。《靈樞·邪客》云：“地有泉脈，人有衛氣”。馬蒔在《靈樞注證發微》中云：“下焦之氣陰中有陽者，升于中上二焦以生陽氣，乃謂之衛氣也，故命之曰衛氣出于下焦”，即在衛氣的生成上做出補充。衛氣生于中焦，但是腎為先天之本，一身陰陽之根本，衛屬陽，故腎陽為衛陽產生之根本，腎陽充足則衛陽充足。張景岳《類經》云：“衛氣者，出其悍氣之剽疾，而先行于四末分肉之間，不入于脈……其氣自膀胱與腎，由下而出，故衛氣出于下焦”。喻嘉言《醫門法律》云：“衛氣出于下焦，謂其所出之根底也”[14]，在衛氣運行上做出補充，說明衛氣的運行與腎關系[15]密切。

《靈樞·師傳》云：“腎者主為外”。《靈樞·五癃津液別》云：“腎為之主外”。《靈樞·本臟》云：“腎合三焦膀胱，三焦膀胱者，腠理毫毛其應”。腎與機體的防御功能息息相關，皮膚、腠理、毫毛均需要衛氣的溫煦濡養功能健全，才能作為人體的防線發揮其防御作用。《素問·生氣通天論》云：“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰，故天運當以日光明。是故陽因而上，衛外者也”“陽者，衛外而為固也”。所以衛氣的防御功能主要依靠衛陽，腎為一身陰陽之根本，衛陽又需要腎陽的資助。由此可以看出，衛氣與腎陽的關系[16]十分密切，且同“衛氣根于腎”學說十分吻合。

2.2 腎陽、衛氣與免疫力的關系關于腎陽虛證與人體免疫功能的關系，前期學者已經做了大量的實驗研究工作，認為腎陽虛證有其生物學基礎。對此研究[17]已經進入到基因水平，并且取得了豐厚的研究成果。譚從娥等[18]實驗證實，免疫反應尤其是 MHC-Ⅱ類分子介導的抗原加工和呈遞過程的異常是腎陽虛證發生的主要免疫學機制。同時還證實腎陽虛證篩選的差異表達的基因中，18個與人體免疫功能相關，而且其異常表達主要表現為上調，說明腎陽虛證患者免疫功能異常。與免疫功能相關的基因的異常表達是腎陽虛證發生的分子生物學[19]基礎。楊裕華等[20]實驗亦證實，腎陽虛證與人體神經-內分泌-免疫系統密切相關。且腎陽虛證具有下丘腦-垂體-腎上腺-胸腺軸功能紊亂[21]。用皮質酮大鼠來模擬腎陽虛證，實驗發現，皮質酮大鼠存在T細胞過度凋亡，也就是腎陽虛證常常伴隨T細胞過度凋亡。T淋巴細胞是免疫系統的重要組成部分，T細胞過度凋亡是引起免疫功能低下的重要機制。操紅纓等[22]實驗研究表明，腎陽虛模型大鼠的胸腺系數比對照組明顯降低，說明腎陽虛模型大鼠胸腺有一定程度的萎縮，且腎陽虛模型大鼠CD3+百分比、CD3+/CD4+百分比，較對照組明顯減少，CD3+/CD8+百分比較對照組明顯增加，說明腎陽虛模型大鼠存在免疫機能紊亂。

《素問·陰陽應象大論》云：“腎生骨髓”。《素問·痿論》云：“腎主身之骨髓”。《素問·平人氣象論》云：“腎藏骨髓之氣也”。明確指出腎與骨髓關系密切。腎為先天之本，主骨生髓。目前普遍認為，骨髓的概念在中西醫學界是基本一致的。西醫認為，骨髓是[15]中樞免疫器官，單核細胞、粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等擔任免疫任務的一切血細胞[23]均起源于骨髓多能造血干細胞，從而可以推斷出，主骨生髓的腎在功能上與之十分類似[24]。

關于衛氣與免疫力的關系，《靈樞·上膈》云：“衛氣不營，邪氣居之”。《靈樞·禁服》云：“審察衛氣，為百病母”。孫一奎在《醫旨緒余》中云：“衛氣者，為言護衛周身……不使外邪侵犯也”，即衛氣對于人體的保衛防御作用，同西醫所謂的免疫功能[25]十分相似。章恪[26]認為，衛氣是西醫學免疫細胞的中醫表達形式。現代醫學研究表明，衛氣與免疫球蛋白、細胞免疫、黏膜免疫、細胞因子、白細胞能量供給、神經-內分泌-免疫網絡、人類白細胞抗原、免疫活性物質、循環中的免疫細胞均有密切的[27]關系。

因為腎陽與衛氣的關系密切，衛氣的產生以及運行都根源于腎，同時腎陽、衛氣又分別同人體的免疫功能息息相關，從而加強了“衛氣根于腎”學說的說服力，也將腎陽-衛氣-免疫力三者緊密聯系在一起，為今后臨床上治療人體免疫力低下引起的相關疾病提供了新的治療思路。

2.3 免疫力下降與勞淋的關系《素問·刺法論》云：“正氣存內，邪不可干”。《素問·評熱病論》云：“邪之所湊，其氣必虛”。《黃帝內經》提出中醫發病觀，強調了人體正氣的重要性，認為正氣不足是疾病發生的先決條件。所謂正氣，同西醫的免疫功能十分相似。人體免疫功能低下就容易被細菌、病毒等各種病原體所感染。圍絕經期女性以及老年女性免疫功能下降，體液免疫、細胞免疫，尿道口局部抗菌能力降低，病原菌的反復侵襲導致慢性尿路感染反復發作，遷延不愈。秦瑩[28]運用溫陽活血方治療絕經后婦女慢性尿路感染發現，服用此方的患者血清中IgA、IgG、IgM含量均有顯著提高，說明溫陽活血法能夠提高人體免疫球蛋白含量，增強患者免疫功能，減少尿路感染復發。陳敏等[29]發現，溫補腎陽為主的二丁二仙湯不僅能夠改善中老年女性慢性尿路感染的臨床癥狀，而且可以降低其復發率，通過上調尿液SIgA水平和全身IgG水平，增強免疫功能，甚至可以糾正腎小管間質損傷。以上研究說明，中老年女性免疫力下降同慢性尿路感染的反復發作關系密切，溫補腎陽法可以提高患者免疫力，從而改善患者尿路感染的癥狀，防止勞淋的復發。

3 腎陽虧虛與人體激素失調的關系

3.1 腎陽與雌激素的關系《素問·上古天真論》對于女子的“生長壯老”過程論述：“女子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。女子49歲開始進入絕經期，腎氣逐漸虛衰，卵巢功能開始不斷減退，雌激素分泌隨之減少。Basedovsky在1977年首次提出神經-內分泌-免疫網絡(NEI網絡)的假說，NEI網絡通過下丘腦-垂體-靶腺軸調節體內[30]激素的分泌，同時，激素又通過此軸反饋影響垂體、下丘腦的功能，從而調節人體的生長發育與生殖。相關實驗研究證實，腎陽虛證與神經-內分泌-免疫網絡系統密切[31]相關。以鄭洪新教授為首的研究團隊根據中醫“腎主生長壯老已”的基礎理論，以1～70歲不同年齡的健康人為研究對象，主要觀察與神經-內分泌-免疫網絡相關的實驗指標，以“腎應冬”為時間依據，在2010年冬季，開展了多中心的流行病學調查研究。結果表明，人體生、長、壯、老的過程與腎精的充、盛、衰、減關系密切，主要體現在與NEI網絡相關[32]的雄激素、雌激素、5-羥色胺、多巴胺、皮質醇、ACTH、T細胞亞群、生長激素等實驗室指標的變化。所以，中老年婦女伴隨著腎氣逐漸衰退，隨之而來的是雌激素水平降低。

3.2 雌激素失調與勞淋的關系中老年女性慢性尿路感染反復發作，與其卵巢功能減退、雌激素分泌減少[8]有關。雌激素的分泌對于女性的泌尿系統[12]有重要作用，能調節尿路形態結構和生理功能。尿道黏膜下血管復合體、尿道黏膜層、膀胱三角區等部位都存在雌激素受體。雌激素水平下降，使尿路各組織發生退行性改變，防御作用下降。女性陰道和尿道有著密切的關系，陰道病原菌定植是導致尿道細菌感染的常見原因。凡是導致或促進病原菌在陰道定植的因素，均可增加尿道感染的發生率。乳酸菌為正常陰道最常見的菌群，尤其是產生過氧化氫的乳酸菌。乳酸菌分布異常導致陰道環境改變，是尿路感染復發的[33]重要因素。相關研究顯示，陰道內缺乏乳酸菌(尤其是產生過氧化氫的乳酸菌)的婦女，大腸桿菌在陰道定植的機會明顯增加，成為尿路感染復發的重要原因。正常情況下，糖原和乳酸菌相互作用為乳酸，形成陰道酸性環境，成為陰道的防御機制，防止病原菌在陰道內過度生長和定植。雌激素水平降低，陰道上皮組織糖原含量下降，影響乳酸菌的生長，導致陰道及尿道周圍pH升高[34]，使病原菌在陰道及尿道周圍定植，導致尿路感染復發或加重。葉偉翔等[35]實驗研究表明，二丁二仙湯預防慢性尿路感染的機制可能為調節下丘腦-垂體-卵巢軸，從而增加雌激素分泌水平，激活膀胱雌激素受體β，調節NF-κB通路，抑制IKBα磷酸化，抑制TNF-α產生。金萍萍等[36]臨床研究表明，使用雌激素干預治療圍絕經期患者尿路感染，可以增加患者糖原儲存數量并降低陰道以及尿道周圍的pH值，清潔陰道，抵擋大腸桿菌的入侵和定植，從而降低慢性尿路感染的復發率。

4 小結

綜上所述，中老年女性慢性尿路感染反復發作的病機，可以歸結為腎陽虧虛為發病之根本。首先，腎主水司二便，腎陽虧虛，蒸騰氣化失常，膀胱開閡失司，水液代謝障礙，引起尿液排出異常，出現腰酸、乏力、尿頻等癥狀；其次，從現代醫學角度來看，中老年女性隨著年齡增長，腎陽逐漸虧虛，人體免疫力下降，雌激素分泌減少，更容易感受外邪，尤其是尿路易感受細菌，引起尿路感染反復發作，遷延不愈。故本文從“腎陽虧虛”探討中老年女性慢性尿路感染發病機理，以期為中醫治療此病提供新思路。