基于胰島功能分辨虛實探討2型糖尿病用藥規律*

王筱，唐露霖，崔豪媚，柏帆，尚文斌

1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院代謝病中醫研究重點實驗室，江蘇 南京 210023； 2.南京中醫藥大學附屬醫院內分泌科，江蘇 南京 210029

2型糖尿病是臨床高發且常見的內分泌疾病，中醫藥對于糖尿病的防治積累了大量的理論和實踐經驗。目前認為2型糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其顯著的病理生理學特征為胰島素抵抗伴隨胰島β細胞功能缺陷，最終結局必然導致胰島功能的衰退[1]。根據糖尿病的臨床表現一般將其歸于中醫的“脾癉”“消渴”“肥胖”等范疇，仝小林院士提出糖尿病全程分為郁、熱、虛、損4個自然演變分期，在疾病發生發展中，一般具有由實轉虛的特性[2-3]。但臨床發現許多2型糖尿病患者典型癥狀不明顯，對中醫辨證用藥具有一定影響，因此根據2型糖尿病患者胰島功能分辨虛實為辨證論治提供更客觀參考。

1 糖尿病胰島功能的變化規律

2型糖尿病患者血糖升高的主要病理機制是胰島β細胞分泌胰島素的功能障礙，往往繼發于周圍組織對胰島素的敏感性下降所致β細胞負荷增加而失代償，直至胰島β細胞喪失功能。生理狀態下隨著年齡的增長胰島素敏感性逐漸下降，卻并不一定導致糖尿病的發生，例如肥胖人群普遍存在胰島素抵抗，卻并不一定出現糖耐量異常或糖尿病[4]。胰島β細胞功能障礙是由遺傳缺陷和環境因素決定的，貫穿于疾病發展始終，并隨著時間推移進行性減退[5]。在2型糖尿病發病過程中，早期呈現胰島素抵抗狀態，機體尚可通過增加胰島素的分泌維持血糖的穩定；隨著病程進展胰島β功能持續下降[6]。可見，在不同的糖尿病患者中，胰島素分泌功能存在顯著的差異。

2 糖尿病虛實變化與胰島功能的關系

傳統中醫認為消渴病機主要在于陰虧熱盛，“陰虛為本，燥熱為標”是消渴的基本病機，隨著疾病的發展，出現氣陰虧虛甚至陰陽兩虛，而當今對糖尿病郁、熱、虛、損的演變分期也體現出糖尿病由實轉虛的過程。在這個過程中，胰島功能發生顯著變化。丁宇等[7]發現胰島β細胞功能隨病程延長呈現先緩慢再加速再緩慢的下降趨勢，這與中醫“正氣漸虛”的描述頗為相似。黃菲等[8]研究發現，2型糖尿病中醫證型與胰島素抵抗及胰島β細胞功能密切相關，疾病的早期多見陰虛熱盛、痰濕困脾證，以胰島素抵抗為主；隨著病程進展氣陰兩虛、陰陽兩虛更多見，以胰島β細胞功能降低為主。孫海鵬[9]也有類似的研究，發現2型糖尿病中醫辨證分型隨著病程的進展，胰島功能逐漸下降，呈陰虛熱盛證→氣陰兩虛證→陰陽兩虛證趨勢發展。

對于胰島功能的評價，目前臨床一般進行口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)，檢測外周靜脈血血糖、胰島素及C肽水平，通過胰島素釋放試驗及C肽釋放試驗來實現。C肽不受外源性胰島素影響且不易分解，因此能夠更客觀的反映糖尿病患者胰島功能[10]。

現有研究均提示，在2型糖尿病的發病早期，胰島功能尚處于高代償階段出現高胰島素血癥，中醫在這一階段的病機多為“氣郁”[2]，久郁則化熱，正如《素問》中“肥者令人內熱，甘者令人中滿”的論述，以實邪為主，體現為胰島素功能下降不顯著，而以胰島素抵抗為突出病理機制；隨著糖尿病病程的延長及進展，患者胰島β細胞分泌功能逐漸下降[11]。中醫謂之燥熱傷陰，陰損及陽，最終氣血陰陽虛損，兼加痰濁瘀血，以本虛為主。可見胰島功能與糖尿病患者的邪實本虛存在相關性。

雖然胰島功能與糖尿病病程相關，但是不同患者的胰島功能演變規律并非完全一致。除了病程和臨床證候表現之外，糖尿病患者胰島功能的檢測可用于幫助來辨別虛實的客觀標準。

3 基于胰島功能的虛實辨證在2型糖尿病遣方用藥中的運用

糖尿病的虛實與胰島功能存在密切關系。在臨床實踐中，2型糖尿病往往由于血糖升高不顯著而無臨床癥狀，或者采用降糖藥物治療后癥狀消失，對中醫辨證論治的準確性造成一定的影響。因此，借助患者胰島功能的檢測來辨別虛實以指導中醫藥在2型糖尿病的運用具有一定的臨床價值。

現代研究發現，2型糖尿病是一種慢性炎癥性疾病，體內腫瘤壞死因子α、白細胞介素、C反應蛋白、干擾素γ、瘦素等炎癥因子與胰島素抵抗密切相關，也可直接作用于胰島β細胞，導致β細胞凋亡及功能障礙[12-15]。炎癥因子導致β細胞凋亡及功能障礙這一過程，與《黃帝內經》所言“壯火食氣”頗為類似，炎癥因子正如“壯火”，胰島β功能正如“正氣”[16]。可見，早期胰島素抵抗階段，病機以“壯火偏盛”為主，治以瀉實為主；胰島功能不足階段，則以“正氣不足”為主，治以補虛為主。

根據數據挖掘分析，統計發現目前糖尿病的臨床所用中藥大體可分為清熱藥：如黃連、黃芩、梔子、石膏、知母、地骨皮、澤瀉等；益氣藥：如人參、黃芪、山藥、甘草、大棗等；養陰藥：如麥冬、熟地黃、山茱萸等；活血藥：如丹參、紅花、川芎等[17-18]。這些中藥對于胰島功能和胰島素敏感性有著不同的作用，根據胰島功能的狀態加以合理選擇和運用，可以提高臨床療效。

3.1 實則瀉之，對抗胰島素抵抗2型糖尿病胰島功能受損不顯而以胰島素抵抗為主要矛盾者，往往處于早期，或者肥胖患者中。此階段，正氣虧虛不顯，而是以郁熱、燥熱、火熱、濕熱等邪實為主，治當清熱瀉實為主。

在清熱藥中，黃連的主要成分小檗堿通過增加外周組織胰島素敏感性、改善胰島素抵抗來降低血糖，其機制尚未明確，但眾多實驗證明了這一點[19-21]。與此同時，臨床療效研究發現小檗堿可顯著降低2型糖尿病患者空腹血糖及胰島素抵抗指數[22]。至于其對胰島β功能的影響，有研究證實小檗堿可降低高脂飲食大鼠的基礎胰島素，并抑制胰島β細胞胰島素分泌[23]，提示小檗堿主要通過改善胰島素抵抗而非胰島功能實現控制血糖的目的。清熱藥的另一重要代表黃芩，其有效成分黃芩苷可降低肥胖小鼠的攝食量、體質量及胰島素抵抗指數，逆轉高脂飲食誘導的高葡萄糖及高胰島素耐量[24]；對多囊卵巢綜合征大鼠的研究發現黃芩苷能明顯抑制血清胰島素和胰島素抵抗指數的升高[25]，為臨床應用黃芩苷治療高血糖及胰島素抵抗提供依據。另有研究表明清熱瀉火的梔子可降低2型糖尿病大鼠空腹胰島素水平，提高胰島素敏感指數[26]，可能與梔子苷調節葡萄糖轉運蛋白4表達有關[27]。澤瀉具有泄熱滲濕的功效，研究發現其有效成分澤瀉多糖能升高胰島素敏感指數，降低高脂誘導大鼠HOMR-IR及血脂水平，提示澤瀉多糖對改善胰島素抵抗具有積極作用[28]。以此表明，糖尿病早期實熱階段，應以清熱瀉實對抗胰島素抵抗，控制血糖穩定。

3.2 虛則補之，修復胰島功能久病則虛，糖尿病也不例外。隨著疾病的進展，胰島β功能損傷逐漸占據主導地位，此時氣陰虧虛，甚至陰陽兩虛顯現，2型糖尿病后期氣陰兩虛是最常見的證型[29]，因此氣陰雙補為其主要治法。

益氣養陰藥中，龐芳[30]發現黃芪可有效保護2型糖尿病患者胰島分泌功能，在進一步的機制研究中，陳蔚等實驗表明黃芪多糖可以糾正非肥胖糖尿病小鼠免疫失衡狀態，保護胰島細胞超微結構[31]。除黃芪外，人參、熟地黃、麥冬等對糖尿病作用的研究也頗多。補氣藥的代表藥物人參，研究發現其有效成分人參皂苷Rg3不僅可以促進胰島素分泌，而且有減輕細胞凋亡的作用[32-33]，從而修復胰島功能。李晶等實驗表明麥冬提取物能明顯降低2型糖尿病大鼠血糖、尿蛋白，且改善胰島細胞萎縮，提示麥冬對胰島功能具有保護作用[34]。而地黃多糖則被發現可通過促進胰島血糖素樣肽-1、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽的分泌，提高胰島素水平[35]，從而有效保護胰島功能。

因此我們可以得出，糖尿病后期胰島功能衰退，由實轉虛，益氣養陰藥多從促進胰島素分泌或抑制胰島細胞凋亡，達到修復胰島功能的目的。

3.3 貫穿活血，平衡胰島素功效中醫歷來有久病必瘀的觀念，而瘀血貫穿消渴病程發展的始終[2]，可存在于虛實情況不同的各種證候中，因此可以將活血化瘀法使用于糖尿病的各個階段。而現代中醫也認為活血化瘀法不僅可以在中早期防治胰島素抵抗綜合征(又稱代謝綜合征)，而且對后期胰島功能受損具有調節作用[3]。

對于活血藥物，藥理研究發現川芎具有抗炎抗氧化、清除氧自由基、抑制血管內皮細胞增生、抑制細胞凋亡等作用[36]。此外，研究表明丹參酮I可通過胰島素受體底物途徑減輕2型糖尿病大鼠胰島素抵抗[37]，但是另一項通過滋陰益氣活血通絡方(內含水蛭、丹參、蒲黃)研究發現可通過抗氧化減少胰島β細胞損害，保護胰島功能[38]。梁丹等[39]研究發現在常規治療的基礎上加用丹紅注射液，2型糖尿病患者血清C肽、胰島素分泌指數、胰島素抵抗指數、糖化血紅蛋白及血脂改善優于對照組。鄭海霞等[40]在桃紅四物湯中亦有相似的發現。綜上實驗結果，可以得出結論：活血藥對胰島素抵抗和胰島功能的雙重積極作用，在臨床上可以使用在糖尿病的各個階段，實現胰島素功效的動態平衡。

4 總結

2型糖尿病是虛實夾雜之證，證候復雜，臨床通過檢測胰島素和C肽的釋放判別胰島功能，并用于虛實辨證，更客觀地指導糖尿病的中醫藥治療。糖尿病早期胰島功能尚存，胰島素抵抗和邪實為主，主要通過清熱瀉實法改善胰島素抵抗控制血糖；隨著病情進展胰島素分泌功能減退，正氣虧虛，宜運用益氣養陰法保護胰島功能；而瘀血貫穿糖尿病的全過程，活血化瘀法既改善胰島β細胞功能，又減輕胰島素抵抗，防治慢性并發癥。但是基于胰島功能辨糖尿病虛實用于臨床實踐，仍需在以下問題進一步開展，才能更好地提供其準確性和可操作性。一是胰島功能減退程度與糖尿病正氣虧虛的關系還需要更多研究加以證實，并闡明其變化規律；二是不同藥性中藥對于胰島素分泌和胰島素敏感性的影響，仍需系統總結更多中藥，并明確其機制和差異性。