半夏瀉心湯在結直腸癌中的應用*

樂音子，謝金，顏帥

1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023；2.南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院，江蘇 蘇州 215009

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見的消化道惡性腫瘤之一。研究顯示，其發病率呈逐年上升趨勢［1-2］。手術切除和放療、化療、靶向治療仍是主要干預措施，其中化療對腫瘤有確切療效，但不良反應較多，包括惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎和神經毒性等，限制了其臨床應用，降低了CRC患者的生活質量［3-4］。因此，尋找安全有效的藥物減輕化療帶來的不良反應，提高患者免疫力，避免手術后復發率和轉移率是當下面臨的醫學難題。中醫藥抗腫瘤療效顯著，可有效延長患者生存期、改善其生活質量、減輕化療不良反應［5-6］。半夏瀉心湯寒溫并用、辛開苦降、補瀉兼施，是治療痞證的代表方，可預防和減輕CRC術后患者不良反應［7-8］。本文系統總結其在CRC中的運用及分子機理如下。

1 半夏瀉心湯在CRC中的運用

1.1 與化療藥物配合協同增效王俊濤等［9］研究發現，半夏瀉心湯結合mFOLFOX6方案治療晚期結腸癌有一定療效，能夠顯著降低卡氏評分及QLQC30評分，提高生活質量，降低不良反應。樊麗娜［10］研究發現，半夏瀉心湯可有效降低晚期結直腸癌患者腹瀉、嘔吐、乏力、氣短、食欲下降等癥狀。侯中博［11］發現，半夏瀉心湯加減配合XELOX方案化療可以降低結直腸癌術后患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（arbohydrate antigen 199，CA199）水平，降低化療引起的惡心嘔吐以及腹瀉發生率，但對化療引起的周圍神經毒性反應效果一般。李應杰等［12］發現，半夏瀉心湯可顯著緩解臨床癥狀，降低血清CEA水平，且在為期2個月的治療周期內未見明顯肝腎功能異常及不良反應。陳善明等［13］發現，半夏瀉心湯可降低化療引起的不良反應，改善外周神經毒性，增強外周血T淋巴亞群（CD3+、CD4+）比例，提高免疫功能，增強患者對化療的耐受性、減少或預防復發。

1.2 防治CRC化療患者口腔黏膜炎口腔黏膜炎是接受5-氟尿嘧啶或卡培他濱治療的常見不良反應［14］，文獻報道顯示，接受5-氟尿嘧啶治療的CRC患者口腔黏膜炎發生率為90%，接受卡培他濱治療的CRC患者發生率為20%［15］。日本神奈川癌癥中心胃腸外科Toru Aoyama教授聯合日本9家醫療單位進行了一項雙盲、安慰劑對照、隨機對照試驗，以研究TJ-14（Hangeshashinto，屬于日本漢方，與半夏瀉心湯的藥物組成相同）是否能夠預防和控制CRC患者的化療引起的口腔黏膜炎，結果表明，半夏瀉心湯聯合化療可以顯著降低大腸癌患者化療引起的口腔黏膜炎嚴重程度級別（≥2）和持續時間［16-17］。

1.3 防治CRC術后化療患者惡心嘔吐胃腸道反應是腫瘤患者化療期間最常見的不良反應，多發生于化療1周內，因化療藥物損傷胃黏膜，出現惡心嘔吐等癥狀［18］。若無充分措施控制胃腸道反應，在嚴重影響CRC術后患者生活質量的同時，還會導致其出現心理問題影響化療療程。半夏瀉心湯主治“心下痞滿不痛，或干嘔、或嘔吐、腸鳴下利”。王健等［19］對60例CRC術后化療患者進行隨機對照試驗，對照組化療期間單用胃復安進行肌注，每天2次；治療組在對照組治療的基礎上采用半夏瀉心湯口服，結果顯示，治療組改善惡心嘔吐的有效率明顯優于對照組（P＜0.05）。

1.4 防治CRC術后化療患者延遲性腹瀉伊立替康是晚期結直腸癌患者最常用的藥物之一，而延遲腹瀉是其不良反應之一［20］。僅服用伊立替康的患者中有16%～22%會發生3級或4級腹瀉［21］。腹瀉的延遲發作與伊立替康的代謝有關，伊立替康可以在肝臟中代謝為其活性代謝物（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38），然后與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶結合形成SN-38葡萄糖醛酸苷（非活性形式），當SN-38葡萄糖醛酸酶通過膽汁排出到腸腔時，它可以被細菌β-葡萄糖醛酸酶脫偶聯，在腸道中轉化為其活性形式SN-38。SN-38在腸道蓄積會引起黏膜損傷，導致腹瀉延遲發作。半夏瀉心湯對伊立替康引起的腸道毒性具有保護作用，其作用是通過抑制β-葡萄糖醛酸酶活性和前列腺素E2合成來實現的［22］。半夏瀉心湯可以減少嚴重腹瀉（3級或4級）的發生頻率［23］。王晞星教授認為，大腸癌術后腹瀉病機之本為脾胃虛弱、正氣不足，標為濕濁內盛、下注腸道，以半夏瀉心湯為基礎方加減化裁，可以有效改善患者腹瀉癥狀，提高生活質量，更能標本兼顧、扶助正氣，延長患者生存期［24］。

2 作用機制

2.1 誘導腫瘤細胞凋亡凋亡機制障礙是結腸組織癌變的分子機制之一，可導致細胞增殖紊亂，從而促進腫瘤發生發展［25］。研究發現，半夏瀉心湯含藥血清可協同5-Fu抑制人結腸癌HCT-116細胞增殖并促進HCT116細胞凋亡，可能是通過上調Bax蛋白表達，下調Bcl-2蛋白表達，從而誘導HCT-116細胞凋亡實現的［26］。研究顯示，半夏瀉心湯灌胃能降低荷瘤裸鼠血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutose，SOD）活力，升高丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，升高荷瘤裸鼠血清促炎細胞因子水平，上調Bax，Caspase-3，Caspase-9蛋白表達，下調Bcl-2蛋白表達還能降低腫瘤組織中Nrf2和HO-1蛋白水平的表達，升高瘤體組織中p-JNK、p-ERK、p-p38和p-P65的蛋白水平［27］。該研究揭示，半夏瀉心湯可能通過MAPK／NF-κB途徑調節氧化應激水平，誘導結直腸癌細胞凋亡。

2.2 調控PI3K／AKT／m TOR信號通路抑制癌細胞的增殖和轉移PI3K／AKT／mTOR信號通路是調節細胞增殖分化的關鍵信號轉導系統［28］。有學者［29-30］通過MTT和細胞劃痕實驗觀察到半夏瀉心湯協同5-FU于不同時間點能夠顯著抑制人結腸癌HT-29細胞增殖和轉移，并呈劑量-時間依賴性，其作用機制是下調mTOR蛋白表達水平，上調抑癌基因PTEN蛋白表達水平。體外實驗證明，人結腸癌細胞SW620增殖活性的抑制率伴隨半夏瀉心湯劑量升高而逐漸增大；體內實驗發現，半夏瀉心湯顯著降低裸鼠血清堿性成纖維細胞生長因子、血管生成素2及血管內皮生長因子含量，還可下調腫瘤組織內VEGFR2 mRNA表達，從而對腫瘤細胞轉移與增殖起到抑制作用。

2.3 抗炎與調節免疫研究表明，結直腸癌病理過程為“炎癥-不典型增生-癌變”［31］。馮娟等［32］采用腹腔注射1，2-二甲肼聯合葡聚糖硫酸鈉口服建立ICR小鼠結腸炎相關性結腸癌模型發現，半夏瀉心湯可顯著對抗結腸癌小數胸腺的萎縮，升高脾臟指數，減少結腸內腫瘤數目。羅玉婷等［33］運用網絡藥理學和分子對接術研究半夏瀉心湯治療結腸癌的分子機制，分析得到STAT-3、TP53、AKT1、TNF、IL-6、SRC等11個關鍵靶點，槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、小檗堿、6-姜辣素等核心成分，提示半夏瀉心湯可能通過抑制細胞增殖、調控細胞周期、誘導細胞凋亡及抗炎作用起到抗結腸癌作用。

3 討論

CRC患者多數處于正氣不足、脾虛的狀態，使用半夏瀉心湯治療CRC，可協調陰陽，祛邪而不傷正，辛苦相佐，以甘溫補中，以通為補，以平為期。

研究表明，半夏瀉心湯在預防或減輕結腸癌化療引起的不良反應方面療效確切。但目前研究尚存在以下問題，①經典名方文獻考證涉及要點較多，考證結果也是確定研發方案、選擇實驗指標的主要依據，需要做好古代文獻信息檢索與內容整理，對處方來源、歷史沿革、方義衍變、煎服方法乃至中藥材的炮制、中藥劑量換算等研究；②半夏瀉心湯物質基礎研究薄弱，無藥材薄層鑒別，方中半夏的化學成分復雜，大棗無相應的標準品，缺少多成分含量測定的方法，應加強半夏瀉心湯的物質基礎研究；③區別不同CRC臨床分期、腫瘤部位，篩選現代醫學診治CRC的重要臨床指標，分層探討CRC中醫證型與指標相關性，為中醫辨證提供客觀依據；需多中心、大樣本、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗來糾正研究結果的偏倚，佐證臨床用藥的安全性和有效性；④結直腸癌發病機理復雜，僅從凋亡、氧化應激等方面考慮半夏瀉心湯防治結腸癌的機制，與中藥復方多層次、多靶點發揮調控作用不符，今后可從腫瘤微環境、細胞焦亡、免疫調節、腸道菌群失衡等多方面綜合探索。