重復經顱磁刺激治療神經病理性疼痛的進展

鄒志鑫，盧惠蘋

（1.福建中醫藥大學，福建 福州 350122；2.福州市第二醫院康復醫學科，福建 福州 350122）

神經病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是周圍神經系統、中樞神經系統的功能異?；蚣膊《a生的疼痛，NP 患者臨床上常出現劇烈的自發性疼痛，比如燒灼、針刺、電擊、撕裂樣，或者有局部皮膚的感覺功能異常等。NP 在普通人群中的發病率為7%～10%[1]，大約有60%的患者經過治療后未仍有效的緩解疼痛，還伴有不同程度的睡眠障礙、焦慮、抑郁等并發癥，造成生活質量水平的嚴重下降。NP 發生機制目前尚不明確，可能由多種原因引起，如帶狀皰疹病毒感染、脊髓損傷、糖尿病神經病變、中風或者藥物或放療的神經毒性等。目前，西醫多運用三環類抗抑郁藥、抗驚厥藥、阿片類鎮痛藥等藥物治療，雖然能減輕患者部分疼痛，但不良副作用多，長期用藥后停藥一段時間復發率高，因此整體治療效果欠佳。阿片類藥物雖然能緩解疼痛，但考慮其負面作用（耐受性、成癮性），未被作為一線用藥。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是通過線圈產生可穿過頭皮的磁場來誘導運動皮層的興奮性變化，改變神經細胞電位，影響腦代謝和神經電活動的一項無創性的技術，可明顯減輕脊髓損傷（spinal cord injury,SCI）損傷水平以下的神經病理性疼痛，具有安全、鎮痛、起效快、易操作的優點。緩解患者疼痛，恢復正常生活是治療的首要目標。因此，本文就近年來rTMS對神經病理性疼痛的研究進展進行梳理和總結，以期為臨床應用提供參考。

1 重復經顱磁刺激的基本理論

重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）其本質是將線圈置于頭皮區域，利用電與磁之間快速變換的磁場，興奮周圍的神經元、軸突等，引發動作電位，導致一系列中樞神經系統的可塑性變化，從而對神經電生理活動造成影響，產生治療效果。經顱磁刺激（TMS）初期多用于精神和神經疾病的治療，近年來也有關于能緩解疼痛的報道，TMS 是一種侵入性腦刺激的治療方式，Tsubokawa 等[2]指出在運動皮層運用植入性電刺激，能有效地緩解神經病理性疼痛。這種侵入性電刺激屬于有創治療，將電極陣列直接附著在運動皮層上方的硬腦膜上，會因突破硬腦膜而帶來額外的風險。因而激發了非侵入性刺激技術（rTMS）的進一步發展。上世紀八十年代，Barker等[3]把線圈放于大腦頭皮上，觀察到運動誘發電位（motor evoked potential），這是第一次成功記錄到大腦皮質中樞神經磁刺激。隨著腦科學的發展和神經調節技術的進步，rTMS 的性能得到改善，Onesti E[4]等指出rTMS 誘導運動皮質層的可塑性改變并激活疼痛抑制系統，從而產生鎮痛作用。目前，rTMS已逐步運用于多個科室間，如精神病科、神經內科、康復醫學科等科室，偏頭痛和抑郁癥是美國FDA 批準的rTMS適應證。在歐洲，已得到了合格認證，在臨床上多運用于疼痛、腦卒中康復、癲癇及運動障礙，并且rTMS 也運用在NP 治療中，鎮痛效果令人滿意。

2 神經病理性疼痛的發病機制

NP 是身體感覺系統功能異?；蚣膊∷a生的疼痛。由于中樞神經元和周圍纖維損傷或功能異常引起的慢性疼痛，表現為痛覺異常，甚至形成自發痛。NP 形成機制復雜，造成患者極大的痛苦，導致其生活質量極低。NP 復雜的機制往往是由解剖結構改變和功能異常共同作用的結果，據神經系統受損部位，NP 主要分為外周性NP 和中樞性NP。外周機制主要有離子通道的改變、炎癥因子的作用、交感神經的興奮；中樞機制主要是脊髓結構可塑性改變、中樞致敏、神經膠質細胞活化等[5]。

2.1 外周性機制

（1）外圍神經發生損傷后，相應區域可誘發神經系統離子通道（如Na+、K+、Ca2+）發生改變，導致其敏感性提高，引起NP。Levinson SR[6]等研究指出,外圍神經損傷后多種鈉離子參與疼痛的發生、發展等一系列的過程,如Navl.3、Navl.8 等降低刺激閾,誘發異位放電,造成疼痛。Nieto-Rostro 等[7]研究表明Ca2+、α2δ-1 亞單位在外周神經損傷后產生NP 起重要的作用。（2）外周神經損傷后，釋放出組胺、緩激肽、神經生長因子、5-HT、白細胞介素等化學物質激活炎性細胞，導致疼痛敏感性增高，降低疼痛閾值，在炎癥反應中充當重要的角色。當外周神經受損后，相應區域的交感神經會釋放出腎上腺素，與周圍未損壞的神經元發生作用[8]，造成感覺神經元敏感性增高。

2.2 中樞性機制

（1）脊髓結構可塑性改變：脊髓后角分布著周圍纖維，當神經被損傷時，高閾值C 纖維和低閾值Aβ 纖維發生位置變化，重新形成新的突觸連接[9]。（2）中樞致敏表現為脊髓背角痛覺相關神經元興奮性異常增高，神經元異常放電頻率增多、閾上刺激反應增加等，導致了突觸的可塑性（功效增加、抑制降低），進而造成疼痛信號的傳入異常，表現出痛覺超敏或過敏[10]。（3）神經受損后可誘發神經膠質細胞合成和釋放炎癥因子，如白細胞介素、腫瘤壞死因子等，并引起NP 的形成。Cao H[11]等認為由于神經損傷，膠質細胞功能發生異常，釋放一些興奮性的因子,如興奮性氨基酸，又造成細胞的敏化，使得疼痛加劇。

3 rTMS對NP的治療機制

如今常規藥物治療效果欠佳，不僅不能充分的緩解疼痛，還遷延不愈。因而神經調控技術成為NP診療專家共識中所推薦的治療技術。疼痛的調節控制有多個皮質層的參與，如運動皮質（M1）、島葉皮質、延腦頭端腹內側核群等。rTMS 的治療機制包括：（1）調節大腦皮質的興奮性，神經痛常有中樞神經系統的興奮異常。研究顯示，高頻能使大腦局部皮質的興奮性提高，低頻則相反。Cioni 等[12]試驗指出辣椒素造成疼痛后，予rTMS 刺激大腦皮質，在腦部磁共振圖像中觀察到明顯降低辣椒素引起的疼痛。Johnson[13]等在慢性痛患者的M1 區運用20 Hz rTMS 的刺激后疼痛閾值明顯下降，因而rTMS 對大腦疼痛的傳導，影響運動皮質的興奮性，得到緩解疼痛的效果。（2）影響大腦的局部血流，NP 常伴有大腦內（丘腦）血流灌注的相對減少，Rollnik J D 等[14]用0.9 Hz rTMS 刺激健康人右前額葉皮質層后在經顱多普勒超聲中發現大腦中動脈血流降低，相反左側血液流動速度明顯增快?？梢姷皖l能影響腦血流速度，而對側代償性增加。因此rTMS 的鎮痛效果與腦血流改變有關。（3）改善神經遞質水平，人體中有多種化學物質與疼痛的減輕息息相關。如腦源性神經營養因子作為神經元調節劑之一，對神經元的可塑性和緩解慢性疼痛有重要的影響，Dall’Agnol L等[15]運用10HZ rTMS 刺激患者，發現高頻rTMS 刺激能對皮質脊髓產生抑制作用，使腦源性神經營養因子分泌增加，從而起鎮痛作用。（4）NP 伴有脊髓背角內星形膠質細胞增殖，許驚飛等[16]認為高頻rTMS刺激能夠對神經膠質細胞的增殖和活性產生抑制作用，進而使疼痛降低，低頻rTMS 則無明顯效果。（5）能夠激活與減輕疼痛有關的抑制性回路，在功能性磁共振成像中，前額葉刺激能調控疼痛環路的興奮性，引起鎮痛的療效[17]。

4 rTMS聯合治療NP的臨床概況

中醫中沒有確切的神經病理性疼痛的定義，但根據臨床表現來說，屬于“痹癥”。目前，西藥能迅速緩解疼痛，但仍沒有解決疼痛根源的辦法，還可伴有肝腎功能損害等不良副作用，甚至產生藥物依賴性或成癮性。傳統中醫認為外感六淫、情志、勞倦等都可導致不同的疼痛癥狀。主要是“寒”“瘀”“痰”閉阻經絡，氣血運行不當，脈絡痹阻所致?！夺t學必讀》李中梓論述“治風先治血，血行風自滅?！标愋耓18]等對比口服加巴噴丁膠囊、益氣活血止痛湯內服外用聯合10HZ rTMS 刺激治療神經痛時將患者分為3 組，組①為加巴噴丁膠囊聯合假經顱磁刺激，組②為加巴噴丁膠囊聯合10 Hz rTMS 刺激，組③益氣活血止痛湯內服外用聯合10 Hz rTMS 刺激，3 組治療2 周后，且于治療前和治療后2、4、12、36 周時進行視覺模擬評分法（ⅤAS）評分和體感誘發電位（SEP）值對比分析，結果發現三組治療后的疼痛評分均低于治療前，而組③治療后疼痛緩解優于組①、組②，組②治療后2、4 周疼痛評分低于組①，在緩解神經痛方面，益氣活血止痛湯內服外用聯合10HZ rTMS 刺激療效顯著。

另有研究表明，穴位針刺能改善組織的粘連狀態，也能加快局部血液運行，促使氣血、經脈流通得暢，從而產生鎮痛的效果。于洪麗[19]等通過在合谷穴運用1HZ磁刺激觀察誘發電位晚成分（P50），指出穴位磁刺激可能會改變痛覺識別、調節大腦功能來產生鎮痛的療效。王蜜[20]等通過在健側大腦M1 區1HZ rTMS 刺激與針刺結合，結果針刺局部刺激與rTMS 對大腦皮層刺激的療效疊加，產生更大的鎮痛作用。喬慧子等[21]通過調神抑痛法針刺聯合rTMS刺激對腦梗死后中樞神經痛的療效分析中得出針刺聯合rTMS治療可顯著緩解疼痛且安全可靠。

在色彩學的相關研究中，色彩對人精神活動的影響是潛移默化的，對人的生理、心理具有獨特的調節作用。例如鮮艷的紅色促使人體分泌更多的腎上腺素、使血壓上升、呼吸心跳增快，而藍色則相反。橙色能使神經抑郁的患者情緒振奮，綠色讓患者心情愉悅舒適、疼痛緩解。萬柯希[22]等通過rTMS 刺激配合不同色彩治療神經病理性疼痛，發現在綠色背景rTMS 刺激下患者疼痛緩解療效好。

5 rTMS對鎮痛療效的影響因素

許多的研究數據支持rTMS 對神經性疼痛的鎮痛療效。但是能實現長期鎮痛療效的rTMS 的最適宜參數仍是一個難題。下面將從刺激部位、頻率、強度、時間、線圈的形狀等因素來概述其鎮痛作用。

5.1 刺激部位 對側的初級運動皮質區（primary motor cortex，M1）和前額葉背外側區是目前最常用的刺激部位，Henssen 等[23]證實rTMS 作用在對側M1區，對患者的疼痛有明顯的療效，Lefaucheur JP 等[24]研究分析證明刺激對側M1 區緩解疼痛的效果好于同側的M1區。也有臨床研究證實，刺激前額背外側有明顯鎮痛作用，但是O’Connell 等[25]卻指出，前額葉背外側區的刺激沒有明顯的鎮痛效果。目前臨床使用的刺激部位是有區別的，但總體而言，運動皮質和前額葉皮質是治療神經性病理疼痛所推薦主要部位。

5.2 刺激頻率rTMS 的頻率參數分為低頻和高頻。低頻能使大腦局部代謝、興奮性、血流速度降低，但相對提高對側的代謝、興奮性、血流速度。高頻使局部大腦區域代謝、興奮性、血流速度相對增加，進而緩解疼痛。Saitoh Y 等[26]通過刺激NP 患者M1 區，對比1 Hz、5Hz、10Hz 不同頻率間的鎮痛效果，發現5 Hz、10 Hz 的刺激頻率均明顯的減輕痛感，但1 Hz的刺激頻率效果不明顯。而Pei Q 等[27]在5Hz、10Hz 刺激的鎮痛效果比較中，發現10 Hz 的rTMS優于5 Hz的rTMS。André-Obadia等[28]，在神經痛患者中進行1 Hz 和20 Hz 的刺激行雙盲對照研究，發現兩組患者疼痛均得到明顯的緩解，指出20Hz 鎮痛療效優于1 Hz。綜上所述，高頻rTMS 刺激，通過調節大腦皮質的興奮性、提高痛閥，對疼痛產生影響，更能緩解疼痛。

5.3 刺激強度 既往的臨床試驗中使用的刺激強度沒有統一，一般認為在80%～120% 運動閾值（motor threshold,MT）之間，但最佳的刺激強度還需進一步探究。Berger U 等[29]通過采用三種（40%、80%、100%）強度在運動皮質上施加1Hz 的rTMS 刺激，并測量刺激前后的皮質興奮性。結果示低強度（40%MT）明顯降低興奮性，對于80%MT 強度興奮性變化不顯著，對于高強度（100%MT）明顯增加皮質興奮性。進而證實rTMS 的閾值強度與皮質興奮相關。

5.4 刺激時間rTMS 治療為1 次/天，通常以連續10-15 天為一療程，如果少于10 天，可能會影響其治療效果。Hodaj H 等[30]對NP患者進行高頻rTMS治療,發現刺激時間大于10 天者，疼痛緩解程度遠超刺激時間小于10 天的患者，而且治療時間越短，療效持續作用時間也越短。Hosomi K 等[31]對多個醫療中心的70 個NP 患者，在M1 區采用5Hz 的rTMS 刺激治療10 天，發現疼痛評分明顯降低，但是沒有累積效果。Yilmaz 等[32]應用10 HZ 刺激NP 患者的M1運動區，對比10 天、6 周、6 個月間的疼痛評分差異，發現6周治療組有顯著的疼痛評分降低，而10天及6個月的治療組和實驗組比較無明顯差異。Nardone等[33]采用10 Hz、為期2 周的rTMS 治療，通過ⅤAS評分對比，實驗組較對照組患者的疼痛明顯緩解。單次的刺激維持效果十分短暫，很難滿足患者長時間的鎮痛要求，中期rTMS 刺激方案可作為NP 患者的臨床治療的治療選擇。

5.5 線圈的選擇 線圈作為rTMS 的關鍵部位，其療效作用與它的形狀有很大的關系，目前較為常見的線圈為“8”字形狀，“8”字線圈散熱快、結構簡單、穿透性強、頭部接觸面穩定等優點，目前也多推薦使用“8”字形刺激治療。

6 總結與展望

目前普遍認為rTMS 臨床安全性較高，但其治療過程中的安全性仍是人們所關注的，有報道稱，高強度、高頻會引起頭痛或頭暈，一般無需特殊處理，移除刺激、休息或給予對乙酰氨基酚后2 小時后可緩解。高頻的rTMS（≥10HZ）治療后小概率會誘發癲癇[34]，但Lefaucheur JP 等[24]通過幾千例樣本研究指出rTMS 治療過程中誘發癲癇的風險很小。rTMS 刺激對聽力會產生影響，在治療過程中會發出嗒嗒聲，長時間會造成聽力的損害。其線圈過熱可能會導致患者皮膚損傷。對于體內有金屬植入者，比如心臟起搏器，在rTMS 治療過程中產生快速變化的磁場，可能會損害其植入器。盡管rTMS 有較高的安全性，但為最大限度地避免副作用的發生，應注意rTMS治療時嚴格篩選患者：既往有癲癇者慎用高頻刺激；rTMS 運行期間，可以用耳塞保護耳朵；對金屬植入器者禁用。

雖然rTMS 治療NP 作用機制尚未完全明確，但rTMS 治療指南（2014-2018）中，NP 患者疼痛側的原發性運動皮質（M1）的高頻rTMS 治療，已達到A 級證據[24]。隨著大量rTMS 安全有效的研究結論，臨床運用也日趨廣泛?；颊逽CI 后神經痛得到了顯著的緩解，為NP 的治療提供了重要方法。目前rTMS技術還有待進一步的探索和研究其適應癥、最佳參數、作用機制等，以便對患者產生最大限度的臨床收益。