類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心率變異性的研究進(jìn)展

汪 淳，廖遠(yuǎn)朋

（成都體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院，四川成都 610041）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是臨床常見疾病，多見于女性和老年人，帶來了沉重的個(gè)人和社會(huì)負(fù)擔(dān)。RA 其在臨床上的難治性和復(fù)雜性，在現(xiàn)有的治療方法中，尚無療效顯著的，這使得對(duì)它的研究十分具有臨床意義。心率變異性（heart rate variability,HRV）是一種簡(jiǎn)單且非侵入性的自主神經(jīng)沖動(dòng)測(cè)量方法，描述了連續(xù)心跳之間的間隔（RR 間隔）以及連續(xù)瞬時(shí)心率之間的變化情況[1]。有研究關(guān)注到，RA 的發(fā)病過程中常伴有HRV 的降低，進(jìn)一步證明了HRV 和RA 之間的關(guān)聯(lián)性。HRV 評(píng)估已成為檢測(cè)自主神經(jīng)功能障礙和預(yù)測(cè)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病預(yù)后的重要診斷工具，是檢測(cè)自主神經(jīng)系統(tǒng)中交感神經(jīng)-副交感神經(jīng)平衡的有效指標(biāo)，是識(shí)別具有心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者的重要且得到廣泛認(rèn)可的工具。

1 心率變異性

HRV 可以對(duì)心率的自主神經(jīng)功能無創(chuàng)測(cè)量，用于估計(jì)自主神經(jīng)張力的調(diào)節(jié)[2]。HRV 的機(jī)制具體來說，即自主神經(jīng)系統(tǒng)通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能，它們具有拮抗作用，以維持生命機(jī)能的動(dòng)態(tài)平衡。在心血管系統(tǒng)中，這種不穩(wěn)定的平衡導(dǎo)致連續(xù)心跳間隔之間的波動(dòng)即HRV[3]。HRV評(píng)估已成為檢測(cè)自主神經(jīng)功能障礙和預(yù)測(cè)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病預(yù)后的重要診斷工具，并且被廣泛用于探索各種身心疾病中自主神經(jīng)功能的變化。

HRV 已成為心臟病學(xué)中流行的無創(chuàng)的研究工具，它的臨床評(píng)估通常基于標(biāo)準(zhǔn)的長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)心電圖，而生理學(xué)研究則采用受控條件下短期記錄的頻譜分析。HRV 在臨床實(shí)踐中可用于評(píng)估心臟自主神經(jīng)支配的完整性，心臟自主活動(dòng)的生理狀態(tài)，以及自主神經(jīng)失衡引起的各種心律失常[4]。

2 心率變異性與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

心功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)主要由交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)機(jī)制的相互作用決定，交感神經(jīng)-迷走神經(jīng)平衡的狀態(tài)可以通過在頻域中量化心血管節(jié)律來評(píng)估。短期HRV 的頻譜分析已被證明能夠檢測(cè)和跟蹤參與定期體育鍛煉的交感神經(jīng)-迷走神經(jīng)平衡的復(fù)雜適應(yīng)性變化，這是心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防以及心血管疾病最佳護(hù)理管理的核心組成部分[5]。HRV 降低可以作為高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、心臟猝死等心血管疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]。

Ahsan 等[7]在研究心房顫動(dòng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)HRV 是房顫患者自主神經(jīng)功能障礙的評(píng)估的一種有用的方法。同時(shí)發(fā)現(xiàn)HRV 在幾種心臟和非心臟疾病狀態(tài)中均較低，包括冠狀動(dòng)脈疾病，充血性心力衰竭，高血壓，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，衰老和糖尿病性神經(jīng)病等。

3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

近年來RA 患者的死亡率幾乎沒有改善，尤其是其引起的心血管死亡率。RA 中存在自主神經(jīng)功能障礙可能會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，控制RA 疼痛和炎癥的患者可能會(huì)減輕這種風(fēng)險(xiǎn)[8]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心率交感神經(jīng)控制增加，而這種增加的交感神經(jīng)活動(dòng)可能在室性快速性心律失常的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，可能與這種疾病中猝死的發(fā)生率較高有關(guān)[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與非關(guān)節(jié)炎患者相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者患冠心病和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和普通人群中，全身炎癥和自身免疫的指標(biāo)正在成為心臟病的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)，這表明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的免疫介導(dǎo)和炎癥機(jī)制發(fā)揮著重要作用[10]。Gabriel 指出，與RA 相關(guān)的全身炎癥和免疫失調(diào)似乎會(huì)促進(jìn)心血管疾病甚至死亡[11]。Gabriel 又指出，類風(fēng)濕患者總體死亡率、心血管死亡、缺血性心臟病和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，RA 患者更可能患有無癥狀缺血性心臟病和猝死。他們也更有可能出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈炎癥和不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化。此外，RA 患者不僅發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高，而且更有可能在心力衰竭后不久死亡[12]。

除此之外，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所使用的藥物，會(huì)對(duì)心臟功能產(chǎn)生影響，有些會(huì)加重心血管風(fēng)險(xiǎn)。Monika Gawa?ko 等[13]發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，較常見伴隨癥狀是心率失常，而治療這類自身免疫性疾病的藥物，是有促心率失常作用的。而在這些藥物中，對(duì)心血管的影響的大小也是有區(qū)別的。比如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與服用萘普生的患者相比，服用羅非昔布的患者發(fā)生任何心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。也有一部分藥物治療類風(fēng)濕的同時(shí)可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。比如有學(xué)者提出，類風(fēng)濕治療中，使用抗TNF-α 治療減少RA 中的關(guān)節(jié)炎癥性病變，就像使用任何強(qiáng)效改善疾病的抗風(fēng)濕藥物一樣，似乎至少部分與心血管風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)[15]。運(yùn)用HRV 對(duì)心血管的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和量化，將有利于指導(dǎo)類風(fēng)濕的臨床治療用藥。

4 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)HRV的影響

4.1 類風(fēng)濕的炎癥和疼痛對(duì)HRV的影響

RA 作為一種慢性炎癥性疾病，其特征之一是不明原因的HRV 降低。炎癥可能會(huì)加重心血管風(fēng)險(xiǎn)和影響HRV。有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性心力衰竭環(huán)境中，炎癥和自主神經(jīng)功能障礙的個(gè)體內(nèi)增加可能會(huì)導(dǎo)致猝死[16]。Adlan 等[17]指出，減少RA炎癥和疼痛的治療干預(yù)可以恢復(fù)自主神經(jīng)平衡，從而改善發(fā)病率和死亡率，而針對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的療法（例如交感神經(jīng)溶解劑、壓力反射激活）可以減少炎癥和疼痛。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，早期RA 患者心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)升高。HRV 與病程呈正相關(guān)，與疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)，可能是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)在RA 中的雙重作用有關(guān)。在疾病的早期，交感神經(jīng)系統(tǒng)起到促炎作用，而在晚期它可以有抗炎作用[18]。由此可見，RA在炎癥期會(huì)出現(xiàn)HRV 的下降，而隨著病程的發(fā)展，HRV 可能會(huì)上升。而減少RA 患者的疼痛和炎癥，會(huì)使自主神經(jīng)功能平衡恢復(fù)，從而使HRV恢復(fù)正常。

4.2 類風(fēng)濕對(duì)HRV影響機(jī)制的探索

HRV 參數(shù)能夠反映出自主神經(jīng)的變化。RA患者的自主神經(jīng)功能障礙的特征是整體交感神經(jīng)張力增加和迷走神經(jīng)活動(dòng)減少。RA 患者的基礎(chǔ)心率較高，自主神經(jīng)無法有效補(bǔ)償內(nèi)部和外部環(huán)境變化，HRV 降低，可能會(huì)增加RA 患者發(fā)生心率失常的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加心血管死亡率[19]。在慢性免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病（如RA）中存在自主神經(jīng)失調(diào)，這可能是導(dǎo)致疾病的原因。由副交感神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）組成的自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）可以檢測(cè)并影響炎癥。PNS 主要由迷走神經(jīng)組成，迷走神經(jīng)的傳入分支可以檢測(cè)周圍的炎癥并將該信息傳遞給大腦。ANS 的平衡可通過心率變異性評(píng)估來衡量，如果減少副交感神經(jīng)對(duì)心臟的影響，則靜止時(shí)HRV 會(huì)降低[20]。RA 患者存在ANS 紊亂，表現(xiàn)出迷走神經(jīng)相對(duì)的抑制，HRV 與炎癥、疾病活動(dòng)度都有關(guān)系，而疼痛的加重和緊張焦慮的情緒會(huì)降低HRV[21]。有學(xué)者嘗試通過時(shí)域和頻域分析HRV，對(duì)通過使用各種參數(shù)量化整體自主神經(jīng)張力、副交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)、交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)和交感迷走神經(jīng)比率。它包括所有RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、相鄰正常周期之間的連續(xù)差的標(biāo)準(zhǔn)差（SDSD）、連續(xù)差的均方根（RMSSD）以及與相鄰間期相差＞50ms 的RR間期數(shù)（NN50）在時(shí)域分析中。在頻域分析中，評(píng)估了低頻（LF）和高頻（HF）、LF/HF 和總功率。得出結(jié)論RA患者的SDNN、SDSD、RMSSD、NN50、LF和HF功率和總功率顯著降低。表明疾病嚴(yán)重程度的28 個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)評(píng)分與SDSD 顯著正相關(guān)，而LF 和HF 功率與類風(fēng)濕因子顯著負(fù)相關(guān)[22]。

5 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化是具有明顯相似病理的炎癥性疾病，RA 的高死亡率主要?dú)w因于心血管因素。RA 的當(dāng)前治療目標(biāo)主要針對(duì)關(guān)節(jié)癥狀而非心血管風(fēng)險(xiǎn)，而RA 應(yīng)被視為附加心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。但目前的研究，規(guī)模較小，需要更大規(guī)模的、系統(tǒng)的、受控的、具有前瞻性的研究。

類風(fēng)濕藥物對(duì)心血管系統(tǒng)有雙向作用，并且即便是會(huì)帶來心血管風(fēng)險(xiǎn)的藥物，也有作用大小的區(qū)別。類風(fēng)濕藥物的使用，怎樣平衡抑制炎癥反應(yīng)和過度使用的藥物毒性？還需要全面和系統(tǒng)的對(duì)治療類風(fēng)濕的藥物進(jìn)行分析，進(jìn)一步了解治療所使用藥物的心血管風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)治療RA 關(guān)節(jié)癥狀的藥物進(jìn)行篩選，盡可能選擇對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)較小的藥物。HRV 指標(biāo)也有局限性，目前對(duì)HRV的研究發(fā)現(xiàn)，雖然得到它和疾病的病程和發(fā)展相關(guān)，卻沒有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，也無法量化。有學(xué)者提出，HRV 參數(shù)雖然能顯示出與疾病持續(xù)時(shí)間和活動(dòng)度的相關(guān)性，但不能說HRV 分析可以明確疾病的嚴(yán)重程度[24]。HRV 的測(cè)量缺乏黃金標(biāo)準(zhǔn)，其對(duì)自主神經(jīng)測(cè)量的優(yōu)點(diǎn)也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。所以有學(xué)者會(huì)選用多種的自主神經(jīng)功能評(píng)估方法，因?yàn)檫@些評(píng)估方法之間可以相互補(bǔ)充[25]。

6 小結(jié)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展、治療的過程中，會(huì)出現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，使得死亡率上升，加大治療的難度。隨著對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究，對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控變得尤為重要。近年的臨床及基礎(chǔ)的研究表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在其病程的發(fā)生和發(fā)展過程中，HRV 的變化具有一定規(guī)律性。而類風(fēng)濕的治療藥物也能對(duì)心血管產(chǎn)生影響，同時(shí)引起HRV 的變化。對(duì)HRV指標(biāo)制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步的量化，和相關(guān)機(jī)制的研究，可以降低和預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，從而服務(wù)于類風(fēng)濕的臨床治療。