益肺養(yǎng)陰方治療肺結(jié)核合并2型糖尿病患者的臨床療效分析

施利，裴異（南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410007）

近年來(lái)，全球肺結(jié)核與糖尿病疾病負(fù)擔(dān)日趨嚴(yán)重，在中國(guó)，這兩種疾病形勢(shì)更為嚴(yán)峻。2020年我國(guó)糖尿病患者數(shù)量接近1.3億，居全球第一[1]，肺結(jié)核患者數(shù)量達(dá)84.2萬(wàn)，居全球第二[2]。糖尿病與肺結(jié)核兩者相互影響，促進(jìn)發(fā)病，給社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為公共醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一[3]。一方面，糖尿病是肺結(jié)核的高危因素，可導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)功能下降，神經(jīng)-內(nèi)分泌功能紊亂，為結(jié)核分枝桿菌在機(jī)體內(nèi)的定居、生存、增殖繼而形成結(jié)核病灶創(chuàng)造條件，使空洞形成多，痰菌陽(yáng)性率高，病程進(jìn)展快，容易復(fù)發(fā)及形成耐藥，治療難度大，預(yù)后差[4-6]。另一方面，活動(dòng)性肺結(jié)核可以誘導(dǎo)出現(xiàn)胰島素抵抗和應(yīng)激性高血糖，加重糖尿病代謝紊亂，促使糖尿病患者機(jī)體免疫進(jìn)一步低下，增加糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，明顯升高致死率、致殘率[7]，故肺結(jié)核合并糖尿病是臨床結(jié)核科醫(yī)師面臨的棘手問(wèn)題之一。

肺結(jié)核屬于中醫(yī)“肺癆”范疇，糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇。中醫(yī)治療肺結(jié)核和糖尿病歷史悠久。益肺養(yǎng)陰方為我院中西醫(yī)結(jié)合治療肺結(jié)核合并糖尿病的有效經(jīng)驗(yàn)方，結(jié)合西醫(yī)化療，效果良好。本研究擬探討益肺養(yǎng)陰方加減治療肺結(jié)核合并糖尿病的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取在2018年1月至2020年3月于南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院就診的肺結(jié)核合并2型糖尿病并服用中藥益肺養(yǎng)陰方治療的患者為試驗(yàn)組，采用傾向性評(píng)分按照年齡±2歲條件匹配同期就診的肺結(jié)核合并2型糖尿病但未服用中藥治療的患者為對(duì)照組，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入試驗(yàn)組和對(duì)照組患者各36例。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。② 初治肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)符合我國(guó)《WS288-2017肺結(jié)核診斷》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)，且分枝桿菌快培陽(yáng)性。③試驗(yàn)組使用西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合中藥益肺養(yǎng)陰方隨癥加減方案治療，且中藥益肺養(yǎng)陰方服藥療程不短于1個(gè)月；對(duì)照組僅使用西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化初治方案，治療期間未服用任何中藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 孕婦和哺乳者；② 合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病及肺塵埃沉著病、精神病、癲癇病、獲得性免疫缺陷綜合征；③ 合并腫瘤、免疫功能低下疾病及近3個(gè)月內(nèi)服用免疫抑制劑者；④ 合并糖尿病視網(wǎng)膜病變者；⑤ 合并肺外結(jié)核者；⑥ 臨床資料不全，對(duì)結(jié)果判定有影響者；⑦ 治療期間服用其他中藥方劑者。

退出標(biāo)準(zhǔn)：① 發(fā)現(xiàn)有耐藥者；② 同時(shí)合并非結(jié)核分枝桿菌感染者；③ 治療中出現(xiàn)重要器官功能異常或嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)法耐受標(biāo)準(zhǔn)方案或需要停藥者。

1.3 治療方案

對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)化初治方案3HR（L2）ZE/9HR（L2）E治療（強(qiáng)化期治療3個(gè)月，鞏固期治療9個(gè)月；H：異煙肼，R：利福平，L：利福噴丁；Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇）。試驗(yàn)組在標(biāo)準(zhǔn)化初治方案基礎(chǔ)上加用益肺養(yǎng)陰方（隨癥加減）。抗結(jié)核藥物劑量根據(jù)患者體質(zhì)量及血藥濃度是否達(dá)標(biāo)而調(diào)整。糖尿病的降糖治療包括口服降糖藥或注射胰島素，采取個(gè)體化降糖方案，使血糖盡量控制在理想水平。

1.4 觀察指標(biāo)

每月復(fù)查一次血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及痰分枝桿菌培養(yǎng)，每三個(gè)月復(fù)查一次糖化血紅蛋白（HbA1c）、肺部高分辨CT。

1.5 治療結(jié)果評(píng)估

1.5.1 有效性評(píng)估 以痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為主要療效指標(biāo)，以肺部空洞閉合率及HbA1c改善水平為次要療效指標(biāo)。培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)定義為治療基線時(shí)痰培養(yǎng)陽(yáng)性，治療期間至少連續(xù)兩次痰培養(yǎng)為陰性，且間隔28 d以上。培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間定義為患者出現(xiàn)培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后從基線到首次陰轉(zhuǎn)的時(shí)間。肺部病灶轉(zhuǎn)歸評(píng)估：① 完全吸收；② 顯著吸收指病灶吸收面積≥原病灶 1/2；③ 吸收指病灶吸收面積＜原病灶 1/2； ④ 不變指病灶無(wú)明顯改變；⑤ 惡化指病灶擴(kuò)大或播散。治療結(jié)局包括，① 治愈：治療結(jié)束后連續(xù)兩次痰培養(yǎng)陰性，間隔至少28 d，無(wú)治療失敗證據(jù)；② 完成療程：完成治療結(jié)束后無(wú)治療失敗證據(jù)；③ 治療失敗：在治療5月末痰菌未陰轉(zhuǎn)或陰轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性（復(fù)陽(yáng)）；④ 死亡：在治療過(guò)程中由于各種原因所致的死亡；⑤ 丟失：患者未治療或者治療過(guò)程中由于任何原因中斷治療連續(xù)2個(gè)月以上；⑥ 退組：因不良反應(yīng)需要更改治療方案或中斷治療2個(gè)月以上者。

1.5.2 安全性評(píng)估 收集患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、不良事件（adverse event，AE）及治療過(guò)程中出現(xiàn)相關(guān)的不適主訴。AE定義為患者開(kāi)始治療后出現(xiàn)的與治療有因果關(guān)系的相關(guān)不良醫(yī)學(xué)事件，AEs的嚴(yán)重程度按照美國(guó)傳染病研究所修改的《關(guān)于成人和兒童不良事件嚴(yán)重程度分級(jí)表》最新版本進(jìn)行分級(jí)。其中1～2級(jí)為輕度AE，3～5級(jí)為嚴(yán)重AE，嚴(yán)重AE指治療過(guò)程中發(fā)生危及生命或死亡、需要住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、導(dǎo)致畸形等的事件。

1.6 數(shù)據(jù)管理和分析

收集患者的人口學(xué)及臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病史、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、病原學(xué)和影像學(xué)結(jié)果等信息。采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，計(jì)量資料根據(jù)數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布以“±s”或中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示。分類變量的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率檢驗(yàn)，連續(xù)變量的比較采用 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

本研究共納入72例患者，對(duì)照組與試驗(yàn)組各36例，兩組患者一般基線特征無(wú)明顯差異（見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者基線資料比較(n＝36)Tab 1 Baseline data between the two groups (n＝36)

2.2 患者療效分析

兩組患者中，試驗(yàn)組有32例完成治療并治愈停藥，2例退組（1例藥物過(guò)敏，1例并發(fā)肝功能損傷），2例治療失敗（2例痰菌復(fù)陽(yáng)），總有效率88.89%。對(duì)照組有30例完成治療并治愈停藥，4例退組（1例合并非結(jié)核分枝桿菌，1例合并視力下降，2例合并肝功能損傷），2例治療失敗（1例痰菌復(fù)陽(yáng)，1例出現(xiàn)利福平耐藥），總有效率83.33%。兩組患者治療總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.116，P＝0.773）。對(duì)完成治療的患者痰菌陰轉(zhuǎn)率、肺部空洞閉合率及糖化血紅蛋白情況進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者1月末痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組（χ2＝4.623，P＝0.032）；從第2月末開(kāi)始兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）。在空洞閉合方面，試驗(yàn)組患者3月末及6月末空洞閉合率高于對(duì)照組（3月末χ2＝4.246，P＝0.039；6月末χ2＝4.112，P＝0.043），但在12月末兩組患者空洞閉合率無(wú)明顯差異（χ2＝0.955，P＝0.329）（見(jiàn)表3）。在血糖控制方面，試驗(yàn)組患者3月末平均糖化血紅蛋白改善水平優(yōu)于對(duì)照組（t＝－2.182，P＝0.032），但在6月末和12月末兩組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3）。

表2 兩組患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況Tab 2 Sputum culture conversion in both groups during the treatment

表3 兩組患者肺部空洞閉合及糖化血紅蛋白控制情況Tab 3 Pulmonary cavity closure and glycosylated hemoglobin control in 2 groups

2.3 患者不良反應(yīng)分析

在安全性方面，試驗(yàn)組36例患者發(fā)生了64次AE，其中 2例患者發(fā)生了2次3級(jí)及以上AE（1例為過(guò)敏性皮炎，1例為肝功能損傷），余62次AE均為1級(jí)或2級(jí)；對(duì)照組36例患者中發(fā)生了79次AE，3例患者發(fā)生了3次3級(jí)及以上AE（1例為視神經(jīng)炎，2例為肝功能損傷），余76次AE均為1級(jí)或2級(jí)。對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于試驗(yàn)組（Z＝－2.181，P＝0.029）；同時(shí)對(duì)照組肝功能異常發(fā)生率（13.88%vs30.55%，P＝0.012）和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率（11.11%vs33.33%，P＝0.047）均高于試驗(yàn)組，余不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為肺癆的致病因素有內(nèi)因和外因，外因系指感染癆蟲(chóng)，癆蟲(chóng)入侵為患，內(nèi)因系指先天稟賦不足，后天失于調(diào)養(yǎng)，正氣不足，抗病能力低下，其病位在肺，病機(jī)為陰虛，并確立了殺蟲(chóng)補(bǔ)虛的兩大治療原則，即“一則殺其蟲(chóng)，以絕其根本，一則補(bǔ)其虛，以復(fù)其真元”，立意“補(bǔ)虛培元”以固本、“治癆殺蟲(chóng)”以祛邪[10-11]。對(duì)于消渴病，歷來(lái)醫(yī)家認(rèn)為，消渴病之本在于陰虛，素體陰虛，陰津虧損，五臟虛弱是消渴病發(fā)生的基本病理[12]。冷雪等[13]通過(guò)對(duì)2型糖尿病中醫(yī)證型的流行病學(xué)調(diào)查研究和分析同樣發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者以氣陰兩虛型最為常見(jiàn)，故養(yǎng)陰補(bǔ)虛同樣是消渴病的重要治療原則之一。益肺養(yǎng)陰方由黃芪、黃精、白術(shù)、百部、丹參、白及、玉竹、沙參、麥冬組成。方中黃芪補(bǔ)益肺氣、益衛(wèi)固表、生肌斂瘡；黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰，潤(rùn)肺益腎；白術(shù)健脾益氣，止汗；三藥配伍共為君藥，彰顯補(bǔ)氣益肺、化腐生新之功。百部溫潤(rùn)肺氣、殺蟲(chóng)療瘡；丹參活血祛瘀，涼血消癰；白及收斂止血，消腫生肌；三藥合奏達(dá)殺蟲(chóng)化瘀、止血之功。玉竹、沙參、麥冬養(yǎng)陰生津潤(rùn)燥，清熱化痰潤(rùn)肺，三藥攜手可達(dá)養(yǎng)陰清肺生津之效。上述諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肺殺蟲(chóng)之功，令氣陰兩復(fù)，潤(rùn)肺生津，癆蟲(chóng)誅滅，諸證可平。近年來(lái)，已發(fā)表的現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，中藥在加強(qiáng)西藥對(duì)結(jié)核桿菌的殺菌抑菌作用之外，可同時(shí)增強(qiáng)肺結(jié)核患者的免疫功能[14]，具有促進(jìn)病灶吸收及空洞閉合、緩解臨床癥狀、減輕化療副作用等療效[15-17]。黃芪是最常用的補(bǔ)氣、調(diào)節(jié)免疫的中藥之一，可通過(guò)調(diào)節(jié)活性氧磷代謝、免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化過(guò)程、抗氧化等，在信號(hào)分子、轉(zhuǎn)錄因子、受體和酶等多種化合物的參與下共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能[18]。黃精具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、保護(hù)肝臟、降血糖、調(diào)血脂等多種藥理作用[19]。白術(shù)主要提取物白術(shù)多糖具有免疫調(diào)節(jié)、胃腸黏膜保護(hù)、肝臟保護(hù)以及抑菌、降血糖、抗氧化等藥理作用[20]。百部可能通過(guò)調(diào)控結(jié)核病信號(hào)通路，激活細(xì)胞凋亡進(jìn)程，干預(yù)細(xì)胞凋亡通路中的多種蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)含結(jié)核分枝桿菌巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的自主凋亡進(jìn)程，降低結(jié)核分枝桿菌活性，清除機(jī)體受損組織[21]。丹參提取物丹參酮Ⅱ磺酸鈉可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激降低糖尿病大鼠血糖水平和改善腎組織損傷[22]。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)分類(n＝36)Tab 4 Classification of AE in the two groups during treatment (n＝36)

在本研究中，筆者通過(guò)觀察益肺養(yǎng)陰方聯(lián)合化療治療初治肺結(jié)核合并糖尿病患者，結(jié)果顯示雖兩組患者總治療有效率無(wú)明顯差異，但試驗(yàn)組患者在1月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率、3月末和6月末的空洞閉合率均高于對(duì)照組，同時(shí)3月末的糖化血紅蛋白的控制優(yōu)于對(duì)照組。早期的痰菌陰轉(zhuǎn)可降低結(jié)核病傳播風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)控制結(jié)核意義重大，而痰菌陽(yáng)和肺部空洞患者是結(jié)核傳播的主要人群。肺結(jié)核合并糖尿病患者具有痰菌陽(yáng)性率高、空洞形成多等臨床特點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者1月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率、3月末和6月末的空洞閉合率均高于對(duì)照組，可減少患者結(jié)核傳播風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)結(jié)核防控意義深遠(yuǎn)。高血糖與結(jié)核病預(yù)后不良有關(guān)，血糖越高，越有利于結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)[23]。Yoon等[24]研究顯示，血糖控制差的患者在2個(gè)月的強(qiáng)化期治療后痰培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)的可能性是血糖控制良好的結(jié)核病患者的兩倍。因此，更好地控制血糖水平有利于加速痰菌陰轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者3月末的糖化血紅蛋白控制優(yōu)于對(duì)照組，可促進(jìn)患者早期的痰菌陰轉(zhuǎn)。分析試驗(yàn)組患者血糖控制優(yōu)于對(duì)照組的原因，考慮可能與黃精、白術(shù)及丹參等藥的降血糖作用有關(guān)[19-20，22]。

抗癆藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，臨床中以高尿酸血癥、藥物性肝損傷、胃腸道反應(yīng)、藥物性皮炎及骨髓抑制等多見(jiàn)。降低藥物不良反應(yīng)可減少患者中斷治療的發(fā)生，從而提高患者依從性和治愈率[25-27]。二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑是治療2型糖尿病的常用藥，兩者的常見(jiàn)不良反應(yīng)均為胃腸道反應(yīng)。研究顯示，二甲雙胍與抗結(jié)核藥物聯(lián)用時(shí)約30% 的患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)[6]，因此減輕合并2型糖尿病的肺結(jié)核患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生具有積極的臨床意義。本研究中，兩組均有一定比例患者使用口服降糖藥物，可能增加了患者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，但兩組患者治療基線時(shí)降糖方案無(wú)明顯差別，不影響兩組患者安全性評(píng)估。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示益肺養(yǎng)陰方可減少患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。抗結(jié)核藥物性肝損傷是抗結(jié)核治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為2%～28.0%[28]，嚴(yán)重影響患者的依從性及愈后，增加患者疾病負(fù)擔(dān)。本研究中試驗(yàn)組患者肝功能異常發(fā)生率低于對(duì)照組，提示益肺養(yǎng)陰方可降低患者肝功能異常發(fā)生率。

本研究存在一定的不足。首先，因本研究為回顧性研究，病例中未詳細(xì)記錄患者的中醫(yī)癥狀，故無(wú)法評(píng)估兩組患者中醫(yī)癥候改善情況；其次，隨訪時(shí)間較短，無(wú)法評(píng)估兩組患者兩年內(nèi)結(jié)核復(fù)發(fā)率有無(wú)異同；最后，入組病例偏少，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果。

綜上，益肺養(yǎng)陰方加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)方案可提高初治肺結(jié)核合并2型糖尿病患者早期痰菌陰轉(zhuǎn)率、肺部空洞閉合率及降低糖化血紅蛋白水平，減輕不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。