黃芪及其復方制劑減輕抗腫瘤藥物毒副作用的研究進展

袁霞，黃敏，張尊建*，黃寅*（.中國藥科大學藥物質量與安全預警教育部重點實驗室，南京 0009；.南通大學附屬醫院中醫科，江蘇 南通 6000）

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的常見病。2020年全球新增腫瘤病例1930萬，死亡近1000萬，預計到2040年全球病例將達2840萬。在我國，形勢也不容樂觀，新增腫瘤病例占全球的24%，而死亡人數占30%。藥物治療仍是目前最有效的抗腫瘤療法之一，包括傳統的細胞毒性藥物和新型分子靶向藥物。但是，常用的抗腫瘤藥物均會引起不同程度的不良反應，如腸炎、腹瀉、心律不齊等，不僅降低了患者的生活質量，也限制了藥物的臨床使用。因此，采用有效方法預防和治療抗腫瘤藥物的不良反應具有重要的臨床意義。

近年來，隨著中醫藥的發展，中西藥聯用實現減毒增效的腫瘤治療方案已得到廣泛應用。黃芪是益氣扶正之要藥，能使有形之血生于無形之氣，強肝肺而健脾胃。現代藥理學研究表明，黃芪有增強機體免疫力、抗腫瘤、保護心血管等活性。臨床研究發現，黃芪能有效減輕多種抗腫瘤藥物的不良反應，如黃芪注射液能防治肺癌、胃癌等化療的毒副反應，明顯降低白細胞下降、貧血、血小板下降、胃腸道反應、肝腎功能損傷等不良反應的發生率。廖開蓮等發現黃芪注射液可減輕順鉑化療的腎毒性，提升患者生存質量。本文對黃芪防治抗腫瘤藥物毒副作用的研究進展進行綜述，以期為黃芪的深入開發和臨床應用提供參考。

1 黃芪主要成分及復方制劑

黃芪（Astragali Radix）為豆科植物蒙古黃芪

Astragalus membranaceus

（Fisch.）Bge.var.

mongholicus

（Bge.）

Hsiao

或膜莢黃芪

Astragalus membranaceus

（Fisch.）Bge.的干燥根，始載于《神農本草經》，具有補氣固表、利水消腫、托毒排膿生肌等功效。黃芪的主要化學成分有皂苷、黃酮、多糖、氨基酸、生物堿、有機酸以及多種微量元素，其中，皂苷、黃酮和多糖類物質是其主要活性成分，臨床廣泛用于心血管、腎臟、消化道等疾病的治療。黃芪的皂苷類成分主要為黃芪皂苷Ⅰ～Ⅷ，具有抗氧化、抗纖維化、降脂和降血糖等活性；黃芪多糖具有免疫調節、抗病毒、抗炎和抗氧化等功效，已被開發為黃芪多糖注射液；黃芪的黃酮類成分包括毛蕊異黃酮苷、山柰酚、毛蕊異黃酮和芒柄花素等，可直接清除羥自由基和超氧陰離子自由基，發揮抗腫瘤、抗突變、抑制動脈粥樣硬化等作用。

《古代經典名方目錄（第一批）》中共有名方100首，其中包含黃芪的有11首（見表1）。黃芪在制劑中多發揮補氣升陽、益氣補血等作用，可用于治療血痹虛勞、肺腎陰虧、脾胃虛弱等多種病癥。其在中西藥聯用抗腫瘤方面也發揮著重要作用，如黃芪桂枝五物湯輔助鉑類、紫杉醇類藥物治療惡性腫瘤，能顯著減輕化療誘導的神經毒性，改善患者的中醫證候療效；當歸補血湯可減輕原發性惡性骨腫瘤化療所致的骨髓抑制，在一定程度上升高血細胞數，提高患者免疫力；圣愈湯能明顯改善晚期結腸癌化療相關性中度貧血，改善患者生存質量。

表1 《古代經典名方目錄(第一批)》中含有黃芪的經典名方
Tab 1 Prescriptions containing Astragali Radix in the Catalogue of Ancient Classical Prescriptions (the first batch)

方名 處方 功效 黃芪作用黃芪桂枝五物湯黃芪三兩，芍藥三兩，桂枝三兩，生姜六兩，大棗十二枚 益氣溫經，和血通痹 君藥，甘溫益氣，補在表之衛氣清心蓮子飲 黃芩、麥門冬（去心）、地骨皮、車前子、甘草（炙）各半兩，石蓮肉（去心）、白茯苓、黃芪（蜜炙）、人參各七錢半清心利濕，益氣養陰 君藥，健脾補氣，生津止渴三痹湯 川續斷、杜仲（去皮，切，姜汁炒）、防風、桂心、細辛、人參、茯苓、當歸、白芍藥、甘草各一兩，秦艽、生地黃、川芎、川獨活各半兩，黃芪、川牛膝各一兩益氣活血，補腎散寒，祛風除濕君藥，益氣生津，虛熱，清除煩渴升陽益胃湯 黃芪二兩，半夏（湯洗）、人參（去蘆）、甘草（炙）各一兩，防風、白芍藥、羌活、獨活各五錢，橘皮（連穰）四錢，茯苓、澤瀉、柴胡、白術各三錢，黃連二錢益氣升陽，清熱除濕 君藥，補脾益氣，升舉陽氣當歸補血湯 黃芪一兩，當歸二錢（酒洗） 補氣生血 君藥，大補肺脾之氣，以資生血之源托里消毒散 人參、川芎、白芍、黃芪、當歸、白術、茯苓、金銀花各一錢，白芷、甘草、皂角針、桔梗各五分清熱解毒，益氣養血 君藥，托里排毒，消腫斂瘡升陷湯 生黃芪六錢，知母三錢，柴胡一錢五分，桔梗一錢五分，升麻一錢 補益肺氣，舉陷升提 君藥，大補元氣，升陽當歸飲子 當歸（去蘆）、白芍藥、川芎、生地黃（洗）、白蒺藜（炒，去尖）、防風（去蘆）、荊芥穗各一兩，何首烏、黃芪（去蘆），甘草（炙）各半兩養血潤燥，祛風止癢 臣藥，益氣實衛固表保元湯 人參一錢，黃芪二錢，甘草五分，肉桂二分 益氣溫陽 臣藥，固腠理而補元氣，增強補氣之功當歸六黃湯 當歸、生地黃、熟地黃、黃柏、黃芩、黃連各等分，黃芪加一倍 滋陰瀉火，固表止汗 佐藥，益氣實衛固表，固未定之陰圣愈湯 生地黃、熟地黃、川芎、人參各三分，當歸身、黃芪各五分 益氣，補血，攝血 佐藥，益氣生血，益氣活血

2 抗腫瘤藥物的毒副作用

傳統抗腫瘤藥物以細胞毒性藥物為主，選擇性差且毒性大；其在抑制腫瘤細胞的同時，也對健康細胞造成一定程度損傷，進而傷及人體重要系統和器官，引發胃腸道反應、肝腎毒性等。新型分子靶向藥物具有選擇性高和療效好等特點，臨床優勢明顯，但仍會引起心血管損傷、皮膚毒性等不良反應。目前臨床常用的抗腫瘤藥物及相關不良反應主要如下。

2.1 骨髓抑制

骨髓抑制是抗腫瘤藥物常見的毒副反應，發生率高達79.2%，由于抗腫瘤藥物常影響骨髓造血干細胞的增殖與分化，導致外周血細胞凋亡，使患者出現血紅蛋白、白蛋白或血小板減少等癥狀。一項接受化療的患者骨髓抑制發生率與其所用抗腫瘤藥物相關性的調查研究顯示，臨床上易引起骨髓抑制的抗腫瘤藥物有烷化劑、抗代謝抗腫瘤藥物和鉑類藥物等。

2.2 胃腸道反應

抗腫瘤藥物能刺激胃腸道或大腦嘔吐中樞，引起胃腸道不良反應，約87.7%的患者會同時出現食欲下降、咽喉干燥、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等兩種或多種癥狀。其中，蒽環類藥物、順鉑常引起患者惡心和嘔吐，而腹瀉則常見于伊立替康、氟尿嘧啶等藥物的治療中。

2.3 神經系統損傷

化療造成的神經毒性則可引起神經功能紊亂，主要表現為癢感和尖銳痛感、麻木、平衡感減弱等，常與氧化應激、炎癥、凋亡及離子通道的變化等相關。據澳大利亞一項腫瘤患者健康狀況調查顯示，在2016年5月至2019年3月期間接受藥物治療的腫瘤患者中，神經毒性發生率達76.5%。其中，神經系統損傷高發生率的抗腫瘤藥物有紫杉烷類藥物、長春堿類藥物和鉑類藥物等。

2.4 肝毒性

肝臟作為藥物代謝的主要器官，抗腫瘤藥物引起的肝損傷較常見，肝臟毒性與線粒體功能受損、藥物代謝失調、異常信號轉導通路的激活等因素有關，主要表現為血清轉氨酶、膽紅素等指標顯著升高。臨床上，拉帕替尼（57.9%）、阿霉素（30.4%）、他莫昔芬（24.7%）、阿那曲唑（24.6%）等藥物肝毒性的發生率較高。

2.5 腎毒性

腎臟是大部分藥物排泄的重要器官，易受高濃度抗腫瘤藥物及其代謝物的損傷。由于患者腎小球濾過率下降、腎小管功能障礙，常出現蛋白尿、少尿、血尿等癥狀，甚至發展為腎衰竭，主要由氧化應激失衡、腎小管上皮細胞內鈣超載引起。腎毒性是順鉑、奈達鉑化療時常見的不良反應，發生率分別約為37.5%和35.1%。

2.6 心臟毒性

心臟毒性常見于蒽環類、烷化劑及部分靶向藥物治療中，包括心律失常、心室射血分數降低，甚至心力衰竭，其機制涉及氧化應激、能量代謝和細胞損傷等方面。蒽環類藥物、酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼等藥物心臟毒性的發生率較高，約為8.6%和9.7%。

2.7 肺毒性

肺毒性是抗腫瘤藥物治療的毒副作用之一，發生率約為2.8%。抗腫瘤藥物及其代謝產物可通過血行經過肺臟，引起相關性肺損傷，導致肺部間質性炎癥和肺纖維化，表現為咳嗽、胸悶、呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合征等，常見于卡莫司汀、博來霉素、甲氨蝶呤、吉他西濱等藥物。

2.8 其他

此外，化療還會引起脫發、過敏反應、皮膚毒性等。因此，加強其不良反應監測并采取有效防治措施，對保障臨床用藥安全具有重要意義。

3 黃芪及其復方制劑對抗腫瘤藥物的減毒作用

現有臨床和藥學研究已提供諸多證據（見表2）表明黃芪的活性成分、黃芪注射液、黃芪復方制劑可有效預防或緩解多種抗腫瘤藥物誘導的骨髓抑制、胃腸道不良反應以及心臟和肝腎毒性等。

表2 黃芪及其復方制劑減輕抗腫瘤藥物的毒副作用
Tab 2 Astragali Radix and its compound preparations in alleviating antitumor drugs-induced toxicity

藥物 毒副作用 化療藥物 干預對象 作用與機制 文獻黃芪甲苷 腎損傷 順鉑 BALB/c小鼠 通過激活FXR途徑抑制NLRP3蛋白表達，減輕炎癥反應從而減輕小鼠腎毒性[87]心臟損傷 氟尿嘧啶 SD大鼠 降低大鼠Bax和半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的表達，升高Bcl-2的表達，改善凋亡，減輕氟尿嘧啶誘導的心臟損傷骨髓抑制 環磷酰胺 昆明小鼠 使小鼠血清白介素（IL）-2、IL-4的含量增加，改善環磷酰胺所致小鼠的免疫力低下和骨髓抑制[91][104]黃芪總黃酮 腎損傷 順鉑 喉鱗狀細胞癌荷瘤小鼠減少荷瘤小鼠皮質髓質區域中的透明管型的數量，減輕腎小管的壞死程度，減輕順鉑致腎毒性[88]黃芪多糖 胃腸道不良反應奧沙利鉑、氟尿嘧啶結直腸癌患者 輔助化療，降低結直腸癌患者惡心嘔吐、食欲不振、腹脹、腹痛、腹瀉等胃腸道不良反應的發生率[70]肝損傷 環磷酰胺、多西紫杉醇和表柔比星昆明小鼠 降低小鼠血清轉氨酶谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）的活性，降低Caspase-3蛋白的表達，拮抗肝損傷[79]肝損傷 阿霉素 乳腺癌荷瘤小鼠提高乳腺癌荷瘤小鼠免疫力，抑制氧化應激水平，改善肝功能 [80]心臟損傷 阿霉素 C57BL/6J小鼠 通過激活PI3k/Akt信號通路，抑制p38MAPK信號通路降低炎癥因子的表達，減輕阿霉素造成的心臟毒性[92]心臟損傷 化療藥物 乳腺癌及惡性淋巴瘤患者降低患者血漿腦鈉肽（BNP）和血小板α顆粒膜蛋白-140（GMP-140）水平，升高左室射血分數（LVEF）和血漿一氧化氮（NO）水平，發揮心臟保護作用[90]骨髓抑制 環磷酰胺 BALB/c小鼠 上調FOS的表達，增加小鼠的骨髓細胞、外周紅細胞和白細胞數，減輕環磷酰胺誘導的骨髓抑制[102]注射用黃芪多糖胃腸道不良反應長春瑞濱、順鉑 非小細胞肺癌患者改善非小細胞肺癌患者因化療引起的胃腸道不良反應，如惡心、嘔吐和食欲不振等[71]肝損傷 他莫昔芬 乳腺癌患者 抑制乳腺癌患者氧化應激水平，改善肝功能和脂質代謝 [78]骨髓抑制 紫杉醇、順鉑 宮頸癌患者 增加宮頸癌患者白細胞、紅細胞和血小板數，減輕化療所致的骨髓抑制 [100]黃芪注射液 肝損傷 化療藥物 惡性腫瘤患者 降低惡性腫瘤患者血清ALT、AST活性，減輕肝臟受損程度 [77]腎臟損傷 化療藥物 惡性腫瘤患者 減輕惡性腫瘤患者蛋白尿的增高程度，降低尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平，減輕化療所致腎損傷[84]胃腸道不良反應環磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶乳腺癌患者 減輕乳腺癌患者的胃腸道不良反應，如腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀[68]胃腸道不良反應環磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶乳腺癌患者 改善乳腺癌患者的胃腸道功能，提升患者食欲，緩解乏力 [69]腎損傷 順鉑 惡性腫瘤患者 降低惡性腫瘤患者的BUN、Scr水平，改善腎功能 [85]骨髓抑制 紫杉醇 胃癌患者 降低胃癌患者白細胞、血紅蛋白抑制的發生率，減輕紫杉醇誘導的骨髓抑制[99]黃芪水煎劑 肝損傷 順鉑 H22肝癌荷瘤小鼠上調NF-κB、Caspase-3的表達，降低小鼠的血清ALT、AST活性，發揮保肝作用[81]芪藥雞金粥 胃腸道不良反應氟尿嘧啶 Wistar大鼠 上調化療后大鼠胃腸道Claudin-1及JAM-1蛋白水平，抑制IκBα蛋白的表達，減輕大鼠的胃腸黏膜損傷程度[72]健脾解毒湯 腎損傷 奧沙利鉑 胃癌患者 降低胃癌患者的BUN、Scr水平，提高機體免疫力，防治奧沙利鉑致腎損傷芪附湯 心臟損傷 阿霉素 SD大鼠 提高阿霉素致心臟毒性大鼠的超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）含量，減少氧化應激，保護心臟[86][93]當歸補血湯 心臟損傷 阿霉素 S180肉瘤荷瘤小鼠提高小鼠心肌SOD活力，降低MDA含量，減輕阿霉素引起的心臟損傷[94]

3.1 黃芪減輕抗腫瘤藥物致胃腸道不良反應

中醫學觀點認為，抗腫瘤藥物屬“外邪”之物，為苦寒之品，會攻伐脾胃；同時，腫瘤患者體內的瘀血痰濁等病理產物也嚴重阻礙了脾胃的升清降濁，導致出現惡心嘔吐、食欲不振、腹瀉等癥狀。有臨床試驗證實，黃芪注射液能明顯減輕乳腺癌患者化療引起的惡心、嘔吐等胃腸道不良反應，改善患者生活質量。黃芪多糖可顯著提升結直腸癌患者化療后淋巴細胞的轉化率，改善胃腸道功能，提高治療效果。黃芪多糖與長春瑞濱和順鉑等聯用，也能有效緩解晚期非小細胞肺癌患者因化療引起的疲勞、惡心嘔吐、食欲不振等癥狀，并維持營養狀態。此外，以黃芪為主藥的藥膳，如芪藥雞金粥，也被報道對胃腸黏膜損傷有治療作用。以上研究表明，黃芪具大補脾肺之氣、健運脾胃之功效，能有效防治抗腫瘤藥物所致胃腸道不良反應。

3.2 黃芪減輕抗腫瘤藥物致肝毒性

肝主疏泄，維持氣血津液運行。當藥物性肝損傷發生時，肝氣疏泄功能失常，津液輸布和代謝平衡受阻。黃芪具有益氣固表、補氣護肝的作用。有臨床研究發現，對接受化療的腫瘤患者輔助給予黃芪注射液4周，其肝臟損傷情況得到明顯的緩解。黃芪多糖也被證明能有效防治乳腺癌患者因長期使用他莫昔芬引起的非酒精性脂肪肝，減輕肝臟氧化應激反應，進而恢復肝功能。在正常小鼠體內，黃芪多糖可顯著降低血清ALT、AST、Caspase-3水平，有效改善環磷酰胺、多西紫杉醇和表柔比星誘導的肝損傷，發揮保肝作用。此外，黃芪多糖還能通過抑制機體氧化應激，減輕阿霉素對乳腺癌荷瘤小鼠肝臟引起的損傷。在H肝癌荷瘤小鼠模型中，與單用順鉑化療相比，聯用黃芪水煎劑可上調小鼠核因子-

κ

B（NF-

κ

B）和Caspase-3的表達，誘導腫瘤細胞的凋亡，并顯著降低ALT、AST水平，減輕小鼠的肝損傷程度。

3.3 黃芪減輕抗腫瘤藥物致腎毒性

抗腫瘤藥物易損傷腎臟或留滯于腎，導致腎臟虧虛。黃芪具有益氣補腎、利水脫毒之功效，研究表明黃芪可有效保護腎細胞的結構與功能。臨床上鉑類藥物的腎毒性較為常見。研究表明，黃芪注射液能有效防治順鉑引起的腎毒性，降低腫瘤患者的血清BUN、Scr水平，提高患者免疫力。黃芪復方健脾解毒湯與奧沙利鉑聯用治療胃癌患者，可以減輕奧沙利鉑誘導的腎毒性，改善患者預后。有研究認為，黃芪甲苷能通過激活法尼醇X受體（FXR）途徑，抑制NLRP3炎癥體信號通路分子的表達，減輕炎癥反應，從而防治順鉑誘導的腎損傷。Cui等以喉鱗狀細胞癌荷瘤小鼠為研究對象，對刺芒柄花素、芒柄花苷、毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷等8種黃酮類成分防治順鉑所致腎損傷作用進行藥效學評價，并結合網絡藥理學發現黃酮類成分通過調控氧化應激、腫瘤和代謝相關通路發揮腎臟保護作用。

3.4 黃芪減輕抗腫瘤藥物致心臟毒性

多種常用抗腫瘤藥物具有心臟毒性。這類藥物性多溫燥，易耗傷人體氣血津液，導致心血不足。臨床上，黃芪多糖輔助蒽環類藥物治療乳腺癌及惡性淋巴瘤患者時，聯用組患者的血漿BNP、GMP-140水平明顯低于常規組，而血漿NO和LVEF水平則高于常規組，表明黃芪多糖可有效防治蒽環類藥物引起的心臟損傷。基于動物模型的研究也證實，黃芪甲苷可通過抑制心肌細胞凋亡，進而減輕氟尿嘧啶引起的心臟損傷；黃芪多糖可通過激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白質絲氨酸蘇氨酸激酶（Akt）信號通路減少細胞凋亡，并抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路降低炎癥因子的表達，減輕阿霉素所致小鼠心力衰竭。此外，以黃芪為主藥的復方制劑芪附湯、當歸補血湯均能提高心肌細胞的SOD和GSH-Px的活性，降低MDA的含量，減少氧化應激而減輕阿霉素所致的心臟毒性。總之，黃芪能通過抗氧化應激、抗凋亡等多種機制，減輕抗腫瘤藥物誘導的心臟損傷，保護心血管系統，提高治療的總體效果。

3.5 黃芪減輕抗腫瘤藥物致骨髓抑制

骨髓抑制根據病機要素可歸于“疲勞”“血虛”的范疇，因此補虛化瘀是其有效的治療策略。黃芪能益氣養血、扶正祛邪，改善藥物所致骨髓抑制，促進骨髓造血，提高機體免疫力。臨床上，在給予胃癌患者紫杉醇聯用黃芪注射液治療中，發現黃芪注射液可在一定程度上調節患者外周血T淋巴細胞亞群的比例，提高血紅蛋白水平和白細胞數，防治Ⅱ度及Ⅱ度以上骨髓抑制。宮頸癌患者在給予紫杉醇和順鉑化療的基礎上，加以黃芪多糖輔助治療，患者的白細胞數、紅細胞數和血小板數明顯增加，骨髓抑制的發生率顯著降低。動物研究發現，黃芪中的有效成分可從多個角度恢復并促進骨髓的造血功能，增加白細胞數，抑制骨髓抑制。例如黃芪多糖能上調環磷酰胺所致骨髓抑制小鼠凋亡基因

FOS

的表達，增加骨髓細胞數、外周紅細胞數和白細胞數，有效抑制細胞凋亡并恢復小鼠的骨髓造血功能。白細胞介素可與造血細胞表面的受體結合，調控造血細胞的增殖分化；黃芪皂苷能提高環磷酰胺誘導的貧血小鼠血清中的IL-2和IL-4含量，并促進造血干細胞的生長和骨髓造血，有效改善環磷酰胺誘導的免疫失調和骨髓抑制。

4 小結與展望

隨著中醫藥的發展，黃芪的藥效作用及機制得到不斷的探索，關于黃芪對抗腫瘤藥物減毒作用的研究也逐漸增多。已有的動物和臨床研究均證實黃芪的活性成分、黃芪注射液及黃芪復方制劑可通過降低炎癥因子的表達、抗氧化、抗細胞凋亡等機制，多靶點、多途徑地預防或治療抗腫瘤藥物所致的不良反應，對多系統、多臟器發揮功能調節和保護作用。黃芪與化療藥物聯合使用能增強抗腫瘤效果、改善臨床癥狀，具有廣闊的研究前景。

目前，黃芪與抗腫瘤藥物聯用的研究仍處于起步階段，還有諸多問題有待深入探索，如黃芪減毒作用的分子靶點及相關證據尚不充足，盡管一些經典的途徑被認為是可能相關的機制，但仍需要進一步完善和探索，為治療提供更多的理論依據；發揮藥效作用的活性成分及其有效劑量亦不明確，中藥多靶點的作用特點也使藥效指標不清楚；證據多為經典方的臨床應用經驗及小樣本的試驗設計，尚缺乏規范、系統的大樣本、多中心的臨床試驗證據。未來應進一步結合臨床試驗，借助網絡藥理學、分子生物學以及藥物代謝組學、基因組學、蛋白組學等現代研究理念和技術手段，對黃芪的活性成分及藥效作用機制進行更深入的研究，以更好地發揮中西藥聯用減毒增效的優勢。