高齡初發型重癥肌無力患者的臨床特點及預后分析

紀 瑩, 李文博, 甄露露, 高 峰

(1. 鄭州大學第二附屬醫院 神經內科, 河南 鄭州, 450014; 2. 河南省醫藥科學研究院 神經免疫重點實驗室, 河南 鄭州, 450052)

重癥肌無力(MG)是一種由神經肌肉接頭突觸后膜自身抗體介導的自身免疫性疾病，其特點是肌肉無力和易疲勞[1]。臨床根據不同年齡人群定義晚發型MG(LOMG)[2], 常用的分界年齡為50歲、65歲。研究[3-4]表明, LOMG的發病率在不斷上升，尤其是年齡為60歲以上的患者[5-7]。雖然LOMG的發病率呈上升趨勢，但高齡初發型MG患者仍然很少見[8]。老年人肌力弱，眼瞼易松弛，因此MG患者易被認為是患有自身免疫性疾病。本研究將35例高齡初發型MG患者納入本研究，總結患者的臨床特征、治療方法和預后，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2009年4月—2020年12月在鄭州大學和河南省醫藥科學研究院進行MG相關抗體檢測的 MG患者為研究對象。結合患者臨床資料和實驗室抗體檢測結果，最終納入35例高齡初發型MG患者(發病年齡≥ 80歲定義為高齡)，其中男9例，女26例，發病年齡80～86歲，平均(81.80±1.86)歲。所有患者均進行相關抗體檢測并被診斷為MG, 且保留了完整的姓名、性別、發病年齡和抗體檢測項目等首次登記記錄。18例患者在實驗室簽署了知情同意書并進行了MG登記注冊，患者均接受和完成了電話隨訪，最長隨訪時間為6年。MG的診斷標準: ① 具有MG的臨床表現和體征者; ② 新斯的明試驗為陽性者; ③ 重復性神經電刺激(RNS)陽性者(第4個或第5個復合肌肉動作電位波幅比第1個波幅遞減超過10%或高頻刺激時遞減超過30%); ④ 乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)或肌肉特異性激酶抗體(MuSK-Ab)陽性者。

1.2 方法

收集35例發病年齡≥ 80歲的MG患者的抗體結果和臨床資料。在Pubmed. gov網站上搜索1980年后發表的相關文獻及文獻中的相關數據，搜索關鍵詞為“myasthenia gravis” “elderly onset” “80-year-old”和“over 80 years”。血清學檢查: 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測AChR-Ab和肌聯蛋白抗體(Titin-Ab), 根據AChR-Ab的ELISA 試劑盒(RSR Ltd. , Cardiff, UK)和Titin-Ab的ELISA試劑盒(DLD, Germany)說明書檢測AChR-Ab和Titin-Ab的水平, AChR-Ab濃度 ≥ 0.45 nmol/L和Titin-Ab值 ≥ 1判定為陽性; 采用細胞免疫熒光法(CBA)檢測MuSK-Ab和低密度脂蛋白相關受體4抗體(LRP4-Ab)[9-10]。臨床評估: 根據美國MG基金會(MGFA)分級評估發病時和發生惡化時的疾病嚴重程度，根據MGFA干預后狀態(MGFA-PIS)評估臨床結局和患者對治療的反應[11]。

2 結 果

2.1 登記注冊的18例高齡初發型MG患者情況

登記注冊的18例患者中, 13例為眼肌發病, 2例為肢帶肌發病, 2例為延髓肌發病, 1例為頸肌發病。單純眼肌型發病患者中, 6例(46.15%)患者發展為全身型MG; 疾病進展過程中，累及的肌群包括眼肌(13例)、肢帶肌(7例)、延髓肌(7例)、頸肌(3例)、呼吸肌(4例)，見表1。平均診斷延遲時間為(5.30 ± 5.26)個月。5例患者進展為MGFA IV b型和V型, 3例 (16.67%) 患者發生危象后進入ICU治療，呼吸機撤機平均時間為19 d。13例患者合并其他疾病, 7例患者合并高血壓，其他合并的疾病為糖尿病、老年抑郁癥、腦梗死、先天性瓣膜關閉不全、房顫、乳腺囊腫、甲狀腺占位、腸結核、肺癌等，未發現患者合并其他自身免疫性疾病。

2.2 35例患者的血清學特征

35例患者中, 33例患者為AChR-Ab陽性, 1例為MuSK-Ab陽性, 1例為雙重血清陰性MG(SNMG), 所有患者為LRP4-Ab陰性，見表2。33例AChR-Ab陽性的MG(AChR-MG)患者中, AChR-Ab的平均濃度為10.81 nmol/L, 其中12例同時為Titin-Ab陽性，見表2。

2.3 18例登記注冊患者的診斷性檢查

18例登記注冊的患者均行診斷性檢查，結果顯示，新斯的明試驗陽性率為92.31%(12/13), RNS陽性率為54.55%(6/11)。胸部CT 檢查結果顯示, 23.08%(3/13)的患者伴有胸腺瘤，其中1例行胸腺切除術，但未保留胸腺組織學報告，見表3。

表1 18例登記注冊的高齡初發型MG患者的首發和累及肌群[n(%)]

表2 35例高齡初發型MG患者的血清學特征[n(%)]

表3 高齡初發型MG的診斷性檢查[n(%)]

2.4 文獻回顧

本研究對搜索的文獻進行了分析，并比較了發病年齡≥80歲的MG患者的情況，結果顯示高齡初發患者人數較少。文獻中，高齡初發型MG患者9例, ≥90歲的MG患者只有1例，發病年齡超過80歲的MG患者共11例，患者數量和臨床特征見表4, 將未明確診斷得人群歸為 “晚發型”或“極晚發型”。大多數患者為AChR-MG, 且AChR-Ab濃度較高，未見MuSK-Ab陽性的MG(MuSK-MG)患者。多數患者為眼肌發病，但常因吞咽異常引起重視，無胸腺瘤患者，只有1例患者合并甲狀腺炎，患者對溴吡斯的明、潑尼松或者他克莫司治療的反應迅速。

表4 高齡初發型MG患者的文獻回顧

2.5 治療與預后

18例隨訪患者中, 17例患者均服用了溴吡斯的明進行對癥治療, 10例患者單用溴吡斯的明藥物，維持劑量為60～240 mg/d, 其中1例AChR-MG患者服用2個月后癥狀未見明顯改善后停藥, MGFA-PIS無變化(與治療前比較，病情無明顯變化); 9例患者治療有效，包括1例完全穩定緩解(CSR, 患者至少1年無MG的癥狀或體征，且未接受任何治療，檢查未發現任何肌無力，允許孤立的眼瞼閉合無力), 3例最小臨床表現(MM, 患者不會因MG癥狀出現功能受限，但檢查時可發現肌無力癥狀), 3例改善(患者相對于治療前的病情顯著減輕或所需的MG治療藥物逐漸減少), 2例死亡(死于MG, MG治療的并發癥或胸腺切除術后30 d內死亡); 4例患者同時聯合激素治療，激素維持劑量為5～15 mg/d, MGFA-PIS評估結果為1例CSR, 1例MM, 1例加重(患者相對于治療前的病情明顯加重或所需的MG治療藥物明顯增加)和1例死亡; 2例患者聯合1種免疫抑制劑(他克莫司或環孢素)治療, MGFA-PIS結果為1例藥理學緩解(PR, 除了還在服用的一些MG治療藥物，其他標準與CSR相同，但服用膽堿酯酶抑制劑的患者除外), 1例改善; 1例患者同時聯合激素和他克莫司治療, MGFA-PIS評估結果為加重; 1例眼肌型MG患者確診后未服用MG相關藥物，只服用了抗抑郁藥, 3個月后癥狀改善，最后隨訪時MGFA-PIS評估結果為MM。總體來說, 44.44%(8/18)的患者達到MM、PR或CSR。

隨訪期間8例患者死亡，病死率為44.44%(8/18)。2例患者因肌無力危象在ICU治療無效后死亡, 1例因吞咽困難無法進食死亡, 1例肺癌患者出現轉移死亡, 1例為突發腸結核穿孔死亡, 1例為突發車禍死亡, 2例患者為不明原因死亡。

3 討 論

35例高齡初發型MG患者中，女性占比高于男性。本研究中, 3例患者伴有胸腺瘤，但文獻回顧中未見高齡初發型MG患者并發胸腺瘤的報道。報道[20]顯示, MG患者中約10%的患者有胸腺瘤，老年患者以胸腺萎縮常見，本研究也未見伴有其他自身免疫性疾病和胸腺異常的患者，可能與高齡患者的自身免疫狀態有關。報道[21]顯示, MuSK-MG被認為會出現在任何年齡段，但文獻中未見高齡初發型MuSK-MG患者，本研究有1例MuSK-MG患者，其對他克莫司治療反應達到MM。Titin-Ab主要存在于胸腺瘤和LOMG患者中, Titin-Ab陽性的12例患者中，只有3例伴胸腺瘤，在高齡初發型MG患者中高比例的Titin抗體陽性與伴發胸腺瘤關系不明確，可能僅提示為老年型MG。

高齡初發型MG患者大多數為AChR-Ab陽性, Titin-Ab陽性患者均有AChR-Ab陽性，但未發現LRP4-Ab陽性，可出現MuSK-Ab陽性[2]。除抗體檢測外，新斯的明試驗陽性率和RNS陽性率結果也與LOMG患者結果相似[22]。就治療反應性而言, AChR-MG早期應用單藥溴吡斯的明治療效果佳，應用潑尼松或他克莫司治療無明顯不良反應。高齡老年患者自身免疫力差，容易出現與MG相似的癥狀病，因此治療應更加個體化[23]。

高齡初發型MG患者平均診斷延遲時間為5.30個月，患者常因吞咽困難入院治療，說明醫院診斷水平不高，缺乏診斷和治療經驗，因此需要神經科醫生和醫療團隊共同對其進行診斷和治療。當高齡患者出現明顯眼瞼下垂、言語不清、吞咽困難、肢體無力等癥狀時，神經科醫生應考慮MG的可能。目前, MG的發病年齡高峰已出現改變，研究[24]提出，將65歲以上發病的人群定義為“極晚發型”。研究[25]發現，極晚發型MG與早發型(<50歲)和晚發型(50～64歲)MG相比, AChR-Ab陽性的可能性更高，但伴胸腺瘤的可能性更低。疾病發作時，患者會出現更多危及生命的事件，肌無力危象的發生率更高，但長期預后良好，對免疫抑制藥物的需求量較少，并且治療無效的可能性降低，但病死率也較高，與癌癥和感染病死率高相關。本研究中的患者年齡較大隨訪難度較大，此外，確診人數較少且患者年齡較大，會存在記憶偏差，因此患者的臨床特點只能參照已發表文獻。關于LOMG的研究較多，其研究多集中于>50歲的晚發型MG患者，年齡超過80歲的MG患者未進行系統論述。

綜上所述，高齡初發型MG患者發病位置以眼肌為主，常因吞咽困難入院治療，大多數為AChR-Ab陽性的女性患者。MG的確診難度與自身體質或其他自身免疫性疾病(如肌無力綜合征)有關。