血清低氧誘導因子-1α、甲胎蛋白表達對肝癌患者肝動脈化療栓塞術預后的影響

殷夢杰, 戴 鋒, 王 斌, 王曉維, 沈建東, 丁 葦, 付守忠

(江蘇省南通市第三人民醫院 介入血管科, 江蘇 南通, 226000)

肝動脈化療栓塞術(TACE)是中晚期肝癌患者的首選治療方式，可有效提高患者的生存率。但部分肝癌患者經TACE治療后仍難以獲得完全緩解或部分緩解，預后不良風險較高[1]。因此，尋找影響肝癌患者TACE治療預后不良的相關指標，對治療方案的制訂與調整尤為必要。作為氧平衡調節的重要因子，低氧誘導因子-1α(HIF-1α)影響腫瘤基因及細胞的合成、表達，對腫瘤的復發、轉移起重要作用[2]。HIF-1α可通過誘導血管內皮生長因子(VEGF)基因轉錄，增加VEGFmRNA穩定性，上調VEGF及其受體表達，影響癌細胞及內皮細胞，促進血管生成，導致腫瘤細胞的增殖[3]。甲胎蛋白(AFP)是一種糖蛋白，且是臨床應用較為廣泛的標志物，肝癌患者接受合理的治療后，血清AFP水平降低[4]。有研究[5]將AFP用于肝癌的診斷且獲益。由此猜測，血清HIF-1α、AFP的異常表達可能對肝癌患者TACE治療預后造成一定影響。本研究重點觀察血清HIF-1α、AFP水平對肝癌患者TACE治療預后的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年12月南通市第三人民醫院行TACE術治療的80例肝癌患者作為研究對象。納入標準: 符合《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[6]關于肝癌的診斷標準者; 肝功能Child分級[7]為A～B級者; 首次接受TACE治療者; 卡氏(KPS)評分[8]≥60分者。排除標準：合并其他部位惡性腫瘤者; 接受其他抗腫瘤治療者; 嚴重肝硬化者; 凝血功能異常者; 嚴重腎功能不全者; 大量腹水者。80例肝癌患者中男60例，女20例; 年齡45～72歲，平均(56.06±5.25)歲; Child分級為A級49例, B級31例; 單發45例，多發35例。患者及家屬均知曉本研究方案，并簽署知情同意書。醫院醫學倫理委員會已審核本研究方案，并批準實施。

1.2 方法

預后評估方法: 全部患者均治療2個周期，并于治療結束后接受至少1個月隨訪，參照實體瘤療效評價標準[9]評估所有患者的預后情況。完全緩解：可測病灶完全消失，全部病理淋巴結短直徑必須減少至<10 mm, 且維持4周以上；部分緩解：可測病灶的直徑之和比基線水平減少≥30%, 且維持4周以上；進展：以所有可測病灶直徑之和的最小值作為參照，直徑之和相對增加≥20%, 且滿足直徑之和的絕對值增加≥5 mm, 或出現新病灶；穩定：可測病灶減小的程度未達到部分緩解，增加的程度也未達到進展。將部分緩解、完全緩解患者作為預后良好患者，納入良好組(n=46), 其他則納入不良組(n=34)。

基線資料統計方法: 設計基線資料調查表，詳細統計2組基線資料。① 一般資料: 性別、年齡、Child分級(A級、B級，將患者的一般狀況、血清白蛋白、腹水、膽紅素、凝血酶原時間分為3個層次，分別計1、2、3分，其中A級為5～6分，B級為7～9分)、腫瘤數目(單發、多發)、最大腫瘤直徑、腫瘤部位(左半肝、右半肝及左、右半肝)、肝硬化病史(有、無，通過查閱患者病歷資料判斷); ② 實驗室指標檢查: 治療前，取患者的空腹肘靜脈血3 mL, 以3 000轉/min離心10 min, 分離上層血清，采用日立全自動生化分析儀測定谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素水平，采用酶聯免疫吸附法測定血清AFP、HIF-1α水平。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 預后情況

80例肝癌患者經TACE治療2個周期且隨訪1個月時，完全緩解10例，部分緩解36例，穩定27例，進展7例。預后良好46例，占比57.50%, 預后不良34例，占比42.50%。

2.2 不良組與良好組基線資料比較

不良組血清AFP、HIF-1α水平高于良好組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組間性別、年齡、Child分級、腫瘤數目、最大腫瘤直徑、肝硬化病史、腫瘤部位、AST、ALT、總膽紅素比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 肝癌患者TACE治療預后影響因素Logistic回歸分析

將肝癌患者TACE治療預后情況作為因變量(1=不良, 0=良好)，將2.2基線資料中差異有統計學意義的變量作為自變量，逐個納入進行單項Logistics回歸分析，后將P條件放寬至<0.2, 納入符合條件的變量(AFP、HIF-1α)作為自變量(均為連續變量)，建立多元回歸模型，結果顯示，治療前血清AFP、HIF-1α高表達可能是肝癌患者TACE治療預后不良的風險因子(OR>1,P<0.05)。見表2。

表1 不良組與良好組基線資料比較

表2 肝癌患者TACE治療預后影響因素Logistic回歸分析

2.4 血清AFP、HIF-1α水平評估肝癌患者TACE治療預后不良風險

將肝癌患者TACE治療預后情況作為狀態變量(1=不良, 0=良好)，將治療前血清AFP、HIF-1α水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線，結果顯示，治療前血清AFP、HIF-1α水平預測肝癌患者TACE治療預后不良風險的AUC均>0.70, 預測價值較為理想，且以聯合預測價值最高。見圖1、表3。

3 討 論

TACE可通過減少、阻斷腫瘤血供，導致腫瘤缺血、缺氧壞死達到治療目的，可有效延長肝癌患者生存時間。但有研究[10]指出，肝癌患者在接受TACE治療后的1、2、3年生存率分別為61.3%、44.2%、40.5%。本研究結果顯示, 80例肝癌患者經TACE治療2個周期且隨訪1個月時預后不良34例，占比42.50%, 說明肝癌患者接受TACE治療后仍有較高的預后不良風險。因此，尋找影響肝癌患者TACE治療預后不良的相關指標十分必要。

AFP屬于糖蛋白，由肝臟實質細胞合成，在健康人體內含量極低，但當肝細胞發生癌變時, AFP蛋白功能會恢復，且隨著病情的加重AFP表達增加[11]。研究[12]指出, AFP可反映腫瘤內在的負荷及活性大小，可用于評估治療效果，當肝癌患者得到有效的治療后, AFP水平迅速降低。同時，有研究[13]指出, AFP可用于原發性肝癌的診斷，且診斷效能較好。HIF-1α作為調節細胞內氧代謝的關鍵因子之一，可通過誘導VEGF, 對新生血管進行刺激，促進腫瘤的生長[14]。研究[15]發現，惡性腫瘤患者因組織氧濃度降低，可引起HIF-1α的表達增高。同時，有研究[16]指出, HIF-1α的釋放，可誘導VEGF的表達，促進癌組織生長、浸潤及轉移。由此，猜測血清AFP、HIF-1α的異常表達可能對肝癌患者TACE預后造成一定影響。本研究結果顯示，不良組血清AFP、HIF-1α水平均高于良好組。初步說明血清AFP、HIF-1α的異常高表達可能與肝癌患者TACE治療預后不良有關。簡單分析可能的原因: AFP作為診斷肝癌的特異性標志物，其高表達提示臨床高分期，腫瘤侵襲性高，可能存在血管侵犯及腫瘤高負荷，直接對TACE治療效果造成影響，增加患者預后不良風險[17]; 此外, 高表達AFP可作用于免疫系統，協助腫瘤逃逸免疫功能，促進癌細胞增殖，因此AFP高表達可促進腫瘤的侵襲、增殖及轉移，增加肝癌患者TACE治療預后不良風險[18]。研究[19]報道稱腫瘤生長依賴于新生血管生成, VEGF有自分泌功能，可刺激癌細胞增殖，加快腫瘤新生血管速度。而HIF-1α可通過誘導VEGF表達，促進癌組織增長，若肝癌患者治療前HIF-1α高表達，可進一步促進VEGF的表達，加快腫瘤進展，影響TACE治療效果，增加預后不良風險。

表3 血清AFP、HIF-1α水平預測肝癌患者TACE治療預后不良風險

為進一步證實血清AFP、HIF-1α表達對肝癌患者TACE治療預后的影響，本研究行Logistic回歸分析，結果顯示，治療前血清AFP、HIF-1α高表達可能是肝癌患者TACE治療預后不良的風險因子，進一步證實上述結論。本研究中, ROC曲線結果顯示，治療前血清AFP、HIF-1α水平預測肝癌患者TACE治療預后不良風險的AUC>0.70, 預測價值較為理想，且以聯合預測價值最高。上述結果證實，血清AFP、HIF-1α高表達不僅可影響肝癌患者TACE治療預后，也可能是其TACE治療預后不良的風險因子。這表明臨床應在肝癌患者接受TACE治療前測定血清AFP、HIF-1α, 針對上述指標高表達患者，采取積極且合理的治療措施，以改善患者預后。

綜上所述，肝癌患者TACE治療預后不良可能與血清AFP、HIF-1α高表達有關，臨床可考慮在治療前測定其血清AFP、HIF-1α水平，預測TACE預后不良風險，以指導治療方案的調整，改善疾病治療現狀。