不同肺容積方法定義的劑量學參數預測放療后非小細胞肺癌患者放射性肺炎的效能比較

李銳彪, 任成波, 王 聰, 李雅茹

(河北北方學院附屬第一醫院 放射治療科, 河北 張家口, 075000)

放射治療在肺癌治療中發揮著重要作用，但2級或更高級別的放射性肺炎(RP)存在常見的劑量限制，可顯著降低患者的治療率和生活質量[1]。近年來，容積調強放療(IMRT)與同步化療用于治療不可切除的局部晚期肺癌的報道越來越多[2]。2018年，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南第4版根據放射治療腫瘤協作組(RTOG)0617的二次分析，推薦將IMRT作為非小細胞肺癌(NSCLC)三維適形外照射放療以外的首選放射治療技術[3-4]。此外，研究[5]發現，基于劑量容積直方圖計算的正常肺容量也不一致，這可能對劑量學參數的變化和臨床治療決策的評估產生重大影響。在RTOG 0617中，肺容積被定義為不包括臨床靶區(CTV)的雙側肺容積，即不包括計劃靶區容積(PTV)[6]或大體腫瘤容積(GTV)[7]。目前, RTOG和歐洲放射和腫瘤學會放射腫瘤實踐咨詢委員會(ESTRO-ACROP)指南建議，采用GTV來標準化不同機構之間的肺容量定義[8]。然而，目前尚不清楚哪種肺定義更適合預測癥狀性RP，尤其是在使用IMRT的情況下。本研究假設不同肺定義之間可能存在劑量學參數變化，并且特定的正常肺定義方法在RP預測中可能優于其他方法。本研究比較3種肺容積[全肺容積、PTV和計劃大體腫瘤靶區容積(PGTV)]定義的劑量學參數的差異及其對癥狀性RP的預測效能，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院接受IMRT的92例NSCLC患者的資料。納入標準: ① 首次接受胸部放射治療者; ② 僅接受IMRT技術聯合手術或化療者; ③ 處方劑量PGTV≥50 Gy(2.00～2.20 Gy/d)和PTV≥45 Gy(1.80 Gy/d)者; ④ 使用6 MV光子，有可用的劑量學數據者; ⑤ 有至少3個月的隨訪記錄者。本研究不包括接受中期計算機斷層掃描和重新計劃適應性放射治療的患者。

采用千伏級錐形束計算機斷層掃描圖像引導放射治療以減少每日擺位誤差和解剖變化引起的交叉幾何位移。評估的劑量學因素來源于3個肺容積方法定義的正常肺組織接受放射劑量高于5 Gy照射的體積百分比(V5)、正常肺組織接受放射劑量高于20 Gy照射的體積百分比(V20)和平均肺劑量(MLD)。分析年齡、性別、腫瘤分期、接受化療或手術、目標處方和劑量等臨床因素。

1.2 治療計劃

對患者的治療位置進行治療計劃CT掃描，患者取仰臥位，手臂舉過頭頂。掃描應包括至少5 mm切片厚度的整個胸部。預處理正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)用于腫瘤分期和腫瘤容積描繪。GTV定義為治療計劃CT或治療前PET掃描可見的原發性腫瘤和陽性轉移性淋巴結。CTV定義為包括GTV及其邊緣為0.5～1.0 cm(鱗狀細胞的GTV邊緣約為6 mm, 其他類型的GTV邊緣約為8 mm)。治療醫師勾畫出腫瘤和靶區的輪廓。PGTV定義為包括GTV及其邊緣5 mm均勻擴張, PTV定義為包括CTV及其邊緣5 mm均勻擴張。

使用Pinnacle治療計劃系統(德國Philips Medical Systems公司)、Collapsed Cone Convolution算法、Eclipse軟件(美國Varian medical systems公司)分析各向異性算法完成放射治療。使用肺異質性校正計算輻射劑量分布。

1.3 肺容積定義和肺劑量容積直方圖

通過閾值自動分割然后手動編輯，使用肺窗在CT數據集中描繪肺輪廓。所有膨脹、塌陷、纖維化和肺氣腫的肺組織輪廓都包含肺實質中的小血管。排除大血管、氣管和近端支氣管樹。

使用雙側肺總容積生成3組正常肺劑量容積的直方圖，排除雙側肺PGTV和PTV的計劃GTV目標。從每個雙側肺劑量容積直方圖中提取3個劑量學因子:V5、V20和MLD。

1.4 RP的評估

根據美國國家癌癥研究所的不良事件通用術語標準4.03版[9], 根據臨床和影像學表現對RP進行診斷和分級。RP的診斷為不能歸因于其他原因(如感染或腫瘤復發)的影像學肺炎。1級RP屬于影像學RP, 無癥狀或癥狀輕微，不需要醫療干預; 2級RP有癥狀，但不干擾日常活動; 3級RP有癥狀，影響日常活動或需要吸氧; 4級RP患者需要輔助通氣; 5級RP通常致命。癥狀性RP事件定義為2級及以上的RP, 終點時點為發生癥狀性RP≤3個月。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件處理數據。采用均值和95%置信區間(CI)描述，對非正態連續變量使用中位數和極差描述符合正態分布的連續變量; 采用[n(%)]表示分類變量進行描述。采用單變量Logistic回歸分析以評估臨床和劑量學因素與癥狀性RP發生的相關性。癥狀性RP與非癥狀性RP患者劑量學因素的差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計算受試者工作特征(ROC)曲線的曲線下面積(AUC)以量化各種MLD能力。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者基線資料和臨床特征與癥狀性RP的相關性

92例患者接受手術或化療治療，所有患者接受IMRT治療，處方劑量為50～70 Gy。13例患者(14.1%)治療后3個月內出現急性癥狀性RP, 無患者出現5級RP。年齡、性別、臨床分期、PGTV、PTV、PGTV處方和PTV處方劑量、化療或手術與癥狀性RP的發生無相關性(P>0.05), 見表1。

表1 患者基線資料和臨床特征與癥狀性RP的相關性[n(%)]

2.2 劑量學因素與癥狀性RP的相關性

Mann-WhitneyU檢驗顯示, PTV方法定義的V5、V20和MLD在癥狀性RP和非癥狀性RP患者中比較，差異有統計學意義(P<0.05)。PGTV方法定義的MLD在癥狀性RP和非癥狀性RP患者中比較，差異有統計學意義(P=0.045)。Logistic回歸分析顯示, PTV方法和PGTV方法的MLD與癥狀性RP的發生相關(P<0.05), 見表2。

2.3 癥狀性RP預測評估的ROC曲線

采用ROC曲線評估劑量學參數MLD對癥狀性RP的預測能力。PTV方法定義的MLD具有最高AUC值(0.798), 高于PGTV方法定義的MLD(0.699)和全肺容積方法定義的MLD(0.605)的AUC值(P<0.05), 見圖1。

3 討 論

研究[10]發現，不同肺定義可能對IMRT治療的肺癌患者的V5、V20和MLD產生顯著影響，因此臨床IMRT中不應忽視肺定義的選擇。本研究發現，劑量學參數非臨床變量，與癥狀性RP的發展有相關性。與其他2種方法定義的V20和MLD比較, PTV方法定義的V20和MLD與癥狀性RP發展的相關性更強。與PGTV方法定義的MLD相比, PTV方法定義的MLD能夠提高癥狀性RP的預測性能。

表2 癥狀性RP患者和非癥狀性RP患者劑量學因素差異 [M(P25, P75)]

劑量差異可能會產生重大的臨床影響。臨床正常組織效應的定量分析(QUANTEC)的肺項目中，審查了70多篇已發表文獻，但劑量學數據是根據不同的肺容積定義計算得出的[11]。BUCKNELL N W等[12]薈萃分析中使用線性插補方程來轉換PTV和PGTV方法定義V20和MLD。這種方式克服了不相容的肺容量定義方法，可以減小各種研究的劑量-癥狀性RP關系差異。然而，本研究認為, PTV因不同患者而異，一個簡單的擬合方程無法準確轉換2種方法的劑量學參數，尤其是當PTV高于平均值時[13]。

研究[14]表明，與PTV方法比較, PGTV方法能夠提供更準確的肺毒性預測結果。本研究出現相反的結論可能是因為: 首先，其他研究的癥狀性RP預測結果中定義的CTV的輪廓是直接從GTV中獲取的，而非CTV獲取，而本研究描繪的輪廓均為0.8 cm, 均勻擴張(包括淋巴結區域)；其次，本研究納入了Ⅳ期姑息性放射治療的患者，處方治療劑量更高。此外，本研究所有的治療均使用IMRT而非3D-CRT。

對于3D-CRT和IMRT技術, PTV內的劑量異質性指數可能不同[15], PTV劑量覆蓋率始終為95%左右，2種技術的主要劑量分布差異位于治療目標容積之外的區域，因為IMRT能夠照射更大的肺容積，提供更高的適形劑量。肺癌患者使用IMRT得出的V20和MLD與使用3D-CRT接近，但具有2種完全不同的劑量直方圖形狀。

本研究存在以下方面的局限性：首先，治療計劃是在2個不同治療計劃系統中計算的，如果使用另一種方法計算患者使用劑量，劑量-體積直方圖參數可能會略有不同；其次，本研究為一項單機構回顧性研究，接受IMRT治療的患者樣本量相對較小。本研究使用IMRT技術驗證了不同肺定義對劑量和RP預測的不可忽視的影響。因此在臨床實踐和決策中，使用特定劑量前，醫師應考慮技術相似性和不同肺定義對研究造成的影響。本研究從PTV方法中確定了劑量學參數與癥狀性RP具有較好的相關性，在預測癥狀性RP方面具有較高價值。