高壓氧聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的效果及對血清PARK7、Sestrin2水平的影響

李攀攀 彭瑩娟 祁萌 劉永芳 黃現平 郭琳琳 趙夢夢 胡亞蘭

(鄭州市第七人民醫院 1高壓氧科,河南 鄭州 450000;2神經內科二病區)

目前臨床上對急性缺血性腦卒中的治療主要包括溶栓、抗血小板、抗凝及神經保護等，尚沒有特效的治療方法〔1，2〕。阿替普酶是目前唯一批準的溶栓藥，可以改善急性缺血性腦卒中的預后，但溶栓治療的同時會激活凝血系統，進而導致患者局部灌注減少和延遲〔3〕。氧化應激及炎性反應在急性缺血性腦卒中疾病的發生發展過程關系密切〔4〕。人帕金森蛋白(PARK)7是一種神經損傷標志物，具有抗炎及抗氧化應激作用，可以作為腦卒中病情嚴重程度的標志物〔5〕。Sestrin2是一種應激誘導蛋白，可以有效反映機體炎性反應，研究顯示其在急性缺血性腦卒中患者血清中呈高表達〔6〕。高壓氧可以改善缺血腦組織氧供，促進血腦屏障恢復〔7〕，但其在急性缺血性腦卒中疾病的治療效果尚未有研究，本研究旨在探討高壓氧聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的療效及對血清PARK7、Sestrin2水平的影響。

1 資料與方法

1.1基本資料 選取2018年10月至2020年10月鄭州市第七人民醫院收治的110例急性缺血性腦卒中患者。按照隨機數字法分為對照組和研究組各55例。對照組男24例，女31例；平均年齡(59.55±2.11)歲；體重指數(22.44±5.38)kg/m2；收縮壓(124.04±13.22)mmHg，舒張壓(83.78±12.04)mmHg，空腹血糖(6.27±0.76)mmol/L。研究組男26例，女29例；平均年齡(60.04±2.32)歲；體重指數(22.51±5.27)kg/m2；收縮壓(123.89±12.97)mmHg，舒張壓(83.66±12.13)mmHg，空腹血糖(6.31±0.66)mmol/L。兩組基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：所有患者符合第4屆全國腦血管疾病會議制定的腦梗死診斷標準〔8〕；患者均于發病后1 d內入院；患者均經顱腦CT或磁共振成像(MRI)診斷。排除標準：年齡>80歲者；伴有嚴重心、肝、腎疾病及其他神經系統疾病者；智力障礙者或患者嚴重精神疾病者。本研究獲得本院倫理委員會審核批準，所有患者知情且已自愿簽訂知情同意書。

1.2方法 所有患者給予常規治療，即監測患者生命體征、抗血小板、改善微循環、血壓、血糖及并發癥控制等常規處理。對照組給予阿替普酶注射液(德國勃林格殷格翰制藥公司，S20110052)，總給藥量0.9 mg/kg，其中10%靜脈推注，90%在1 h內靜脈滴注，溶栓治療24 h后給予患者阿司匹林。研究組在對照組基礎上給予高壓氧治療，采用YC3600J-X型高壓氧艙(煙臺冰輪高壓氧艙有限公司)，加壓20 min使艙內壓達0.25 MPa，面罩吸氧40 min，中間間隔10 min吸艙內空氣，半小時減壓至常壓出艙，1次/d，10 d為1個療程，治療3個療程。

1.3臨床療效〔9〕根據美國國立衛生研究院腦卒中量表(NHISS)評估患者臨床療效，NHISS評分降低90%～100%表示基本治愈，降低46%～89%表示顯著進步，降低18%～45%表示進步，降低<18%甚至增加表示無效。

1.4神經功能評分 分別于治療前及治療后，采用改良型Rankin(mRS)和NHISS評估兩組神經功能。

1.5腦梗死病灶體積 分別于治療前及治療后，采用MRI或頭顱CT檢查，按照Pullicino公式計算患者腦梗死體積，T(cm3)=π/6×L(最大長軸)×S(短軸)×Slice(層面厚度)。

1.6血清炎性因子 分別于治療前及治療后，采取患者空腹靜脈血，離心后取上清，采用酶聯免疫吸附試驗測定患者血清中炎性因子腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-6水平，采用免疫比濁法測定血清中超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平。

1.7血清PARK7及Sestrin2水平 分別于治療前及治療后，采用酶聯免疫吸附試驗測定患者血清中PARK7水平，采用雙抗夾心酶聯免疫吸附試驗測定血清中Sestrin2水平。

1.8不良反應 記錄治療期間不良反應。

1.9統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組臨床治療總有效率〔53例(96.36%)；基本治愈15例、顯著進步23例、進步15例、無效2例〕顯著高于對照組〔43例(78.18%)；基本治愈8例、顯著進步16例、進步19例、無效12例；χ2=8.185,P=0.004〕。

2.2兩組治療前后mRS和NHISS評分比較 治療前，兩組mRS和NHISS評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組均顯著降低，且研究組顯著低于對照組(均P<0.001)。見表1。

2.3兩組治療前后腦梗死病灶體積比較 治療前，兩組腦梗死病灶體積差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組均顯著降低，且研究組顯著低于對照組(P<0.001)。見表1。

表1 兩組治療前后mRS和NHISS評分及腦梗死灶體積比較

2.4兩組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前，兩組IL-6、TNF-α和hs-CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組均顯著降低，且研究組顯著低于對照組(P<0.001)。見表2。

2.5兩組治療前后血清PARK7及Sestrin2水平比較 治療前，兩組血清PARK7及Sestrin2水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組均顯著降低，且研究組顯著低于對照組(P<0.001)。見表3。

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

表3 兩組治療前后血清PARK7及Sestrin2水平比較

2.6兩組治療期間不良反應情況比較 治療期間，對照組出現輕微皮疹1例，牙齦出血2例，研究組牙齦出血1例，兩組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=1.038，P=0.308)。

3 討 論

急性缺血性腦卒中是臨床上常見的腦血管疾病，具有較高的致殘率和致死率〔10〕。急性缺血性腦卒中的生理病理機制比較復雜，腦組織缺血再灌注時會導致機體產生一系列炎性反應，包括炎性細胞因子損害、自由基釋放等，進而損傷腦神經細胞〔11〕。神經功能缺損程度在評估腦卒中的治療效果中具有重要參考價值，NHISS側重客觀指標評估，對病情的評估和預后比較準確，mRS評分簡單，且比較容易操作，在快速評估患者康復結果中有重要應用價值〔12，13〕。阿替普酶溶栓的同時會激活患者凝血系統，引起微循環障礙，減少和延遲局部灌注〔14〕。隨著人們對高壓氧治療腦梗死機制研究的逐漸深入，高壓氧的應用逐漸廣泛。高壓氧是機體在>1個大氣壓的環境中所吸的純氧，研究顯示高壓氧可以顯著增加血氧含量和血氧張力，使血管的通透性降低，增加血氧彌散率〔15，16〕。

本研究結果提示高壓氧聯合阿替普酶可以促進急性缺血性腦卒中神經功能恢復，改善臨床療效。高壓氧可以增加肺泡氧分壓，提高血氧含量，對腦局部缺血組織的供氧量具有明顯改善作用，使組織毛細血管內的氧彌散能力增加，提高細胞的能量供應，改善細胞生理功能，增加缺氧區血流量，進而減少梗死病灶面積。

急性缺血性腦卒中會引起腦組織缺氧、缺血甚至壞死，可激活小膠質細胞和巨噬細胞，使炎性因子分泌增加，引發炎性反應〔17〕。TNF-α、IL-6和hs-CRP是常見的炎性介質，有研究顯示，TNF-α、IL-6和hs-CRP等炎性因子與急性缺血性腦卒中的預后關系密切〔18〕。高壓氧可以改善缺氧腦組織氧供，提高機體抵抗氧化能力，增加超氧化物歧化酶表達水平，進而清除自由基，減輕機體炎性反應〔19〕。另有研究顯示高壓氧可以抑制中性粒細胞向腦創傷病灶的浸潤和聚集，進而降低腦組織中IL-6和TNF-α等的表達水平〔20〕。

氧化應激作用估計炎性反應貫穿腦卒中始終。PARK7是神經缺損標志物，具有抗炎及抗氧化作用，與神經相關性疾病關系密切〔20〕。PARK7在腦梗死中表達水平顯著增加，且可以保護缺血再灌注損傷造成的神經功能缺損〔21〕。Sestrin2是一種應激誘導蛋白，可以通過N-甲基D-天門冬氨酸受體進行信號傳導，提高神經元突觸活性，使機體抗氧化防御力增強，降低氧化應激反應對大腦的損傷〔22〕。過度的氧化應激反應會將核轉錄因子(NF)-κB通路激活，進而上調NF-κB/MAPK信號通路下游炎性因子Sestrin2〔23〕。高壓氧可以促進受損腦組織的恢復，抑制細胞凋亡，增強神經內組織修復的能力，提高患者抗氧化應激和抗炎能力。高壓氧可以提高血氧含量和血氧分壓，增加組織氧貯備，改善腦組織缺氧狀態；可以減少紅細胞容積，使紅細胞的變形能力增加，降低血液黏滯度，降低血小板聚集，進而促進恢復缺氧腦組織的血液循環；改善血腦屏障的完整性，降低腦血流量，糾正缺氧狀態，降低乳酸生成，恢復腦組織的能量代謝，減輕腦神經細胞的腫脹情況。

綜上，高壓氧聯合阿替普酶可以顯著提高急性缺血性腦卒中患者的臨床治療效果，可以顯著降低患者血清中PARK7和Sestrin2水平。