基于患者報告結局的急性白血病患兒治療相關的特征分類

魏諧瑤 沈南平 劉硯燕 孫霽雯 阮海珊 袁長蓉 張黎露

(1.上海交通大學護理學院，上海 200025；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心，上海 200127；3.復旦大學護理學院，上海 200032;4.中國臺灣和信治癌中心醫(yī)院護理進階教育中心，臺灣 11259)

化療作為主要的治療手段，在整個疾病治療過程中會帶來多種癥狀困擾和功能障礙[1]。多個單一癥狀間相互關聯(lián)和影響，呈現(xiàn)集群趨勢(即癥狀群)，強化了患兒的癥狀體驗[2-3]。尤其是化療后7～14 d，大劑量、高強度的化療藥物會導致患兒出現(xiàn)骨髓抑制、心臟毒性等不良反應，嚴重影響其健康相關結局[4]。以往研究常以“癥狀”變量為中心，關注癥狀之間的關系，卻忽略了在整個疾病治療過程中癥狀、功能等健康結局的錯綜復雜，存在著大量的個體差異[5-6]，會形成異質(zhì)性群體。不同特征的人群可能會產(chǎn)生不同狀態(tài)的反應模式從而形成不同的亞組[7]。因此，收集和識別白血病兒童不同的健康結局對特定治療階段的患兒個性化照護至關重要。兒童的整體健康主要包含生理、心理和社會3個方面，在臨床研究中患兒常通過回答量表中高信息量的條目自我報告多種癥狀或功能狀態(tài)的健康結局。近年來，兒童患者報告結局測量信息系統(tǒng)(pediatric patient-reported outcomes measurement information system，pediatric PROMIS)[8-9]成為了兒童健康領域相關研究的重點。其中，兒童患者報告結局測量信息系統(tǒng)特征集(PROMIS pediatric profile)作為特定核心健康領域簡表的集合已成為該系統(tǒng)重要的發(fā)展方向[10]。本研究基于PROMIS Pediatric Profile中的PROMIS-25識別化療前與化療后7～14 d 類別間癥狀和身體功能差異最大、類別內(nèi)差異最小的“患兒群”，呈現(xiàn)急性白血病兒童自我報告治療相關的健康結局，并對異質(zhì)性患兒群體進行分類識別，為制定針對性干預措施提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 調(diào)查2020年8月-2021年9月上海市2所兒童專科醫(yī)院接受治療的130例白血病患兒。納入標準：(1)經(jīng)骨髓報告和病理等相關檢查確診為急性白血病，并住院化療的患兒。(2)年齡8～17歲。(3)能進行自我報告。(4)家長和患兒同意參與調(diào)查，愿意合作。排除標準：(1)患有明確的精神障礙或認知障礙。(2)處于臨終狀態(tài)即生存時間≤6周，接受支持性治療和臨終關懷。

1.2調(diào)查工具

1.2.1一般資料調(diào)查表 包括年齡、性別、民族、入院時間、有無合并其他健康問題、疾病類型、白血病的危險度分組、治療階段和血液指標等相關資料。

1.2.2兒童患者報告結局測量信息系統(tǒng)特征集(PROMIS Pediatric Profile)[11]PROMIS Pediatric Profile可分為3種條目形式：PROMIS-25，PROMIS-37和PROMIS-49。3種簡表集合的內(nèi)容均有重疊，信息量依次呈現(xiàn)遞增趨勢，測量精確度相似。本研究采用PROMIS-25，該量表包括移動性(Mobility，4個條目)、疲乏(Fatigue，4個條目)、疼痛影響(Pain Interference，4個條目)、焦慮(Anxiety，4個條目)、抑郁癥狀(Depressive Symptom，4個條目)、同伴關系(Peer Relationship，4個條目)和1個疼痛強度條目。其中，疼痛強度條目采用0～10分的數(shù)字評分法(Numeric rating scale,NRS)方式進行測評，其余領域均采用Likert 5級評分法。根據(jù)研究目的，選擇生理健康和心理健康部分的5個單維度簡表。每個簡表單獨評分，產(chǎn)生5個領域的分數(shù)，最后分值轉(zhuǎn)化為平均分為50，標準差為10的T分數(shù)[12]。每個測量結果均可在T分數(shù)圖(T Score Maps)上找到對應的T分數(shù)范圍，并據(jù)此判斷嚴重程度。在癥狀領域中，焦慮、抑郁、疲乏和疼痛影響的分數(shù)越高說明癥狀越嚴重；在功能領域中，移動性分數(shù)越高則說明身體功能越好。此外，疼痛強度條目不產(chǎn)生T分數(shù)或與其他條目匯總評分。本研究中，5個簡表的Cronbach′s α系數(shù)為0.664～0.799。

1.3調(diào)查方法 問卷調(diào)查工作由研究者和血液腫瘤專科護士共同負責，征得患兒及其家屬知情同意后方可展開調(diào)查。研究者選擇治療前后2個時間點開展PROMIS-25的問卷調(diào)查。第一個時間點是化療前(T1)：化療前1～3d。第二個時間點是化療開始后(T2)：化療后7～14 d。考慮到PROMIS-25以7 d作為回憶期，因此T1和T2的間隔時間至少為7 d。一般資料調(diào)查表由患兒家屬完成，PROMIS-25則由患兒獨立完成。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0及Mplus 8.0對數(shù)據(jù)進行分析。潛在類別模型分為能處理分類顯變量的潛在類別分析(latent class analysis，LCA)和能處理連續(xù)性顯變量的潛在剖面分析(latent profile analysis,LPA)[13]。由于PROMIS-25除了疼痛強度條目外，其余領域均采用Likert 5點式數(shù)據(jù)，在臨床實踐中多數(shù)研究將其作為連續(xù)變量來近似處理[14]。因此本研究選用LPA，具體分析方案為[15]：(1)估計原始模型。(2)逐步增加潛在類別的個數(shù)，計算各模型的參數(shù)。(3)根據(jù)擬合評價指標進行模型比較，確定最佳模型。(4)進行類別的命名與參數(shù)估計。(5)進行分類，決定各觀察值的歸屬類別。確定特征分類結果后，采用χ2檢驗、Mann-WhitneyU檢驗等分析不同類別患兒在人口學、疾病相關資料、血液指標及疼痛強度方面的分布差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1一般資料 本研究共發(fā)放問卷130份，符合納入標準的共129例，T1實際參與調(diào)查126例，后于T2繼續(xù)參與調(diào)查110例。T1和T2平均間隔時間14.65 d，中位數(shù)8 d。漢族124例，維吾爾族1例，苗族1例。急性白血病兒童人口學和疾病相關資料，見表1；治療前后2個時間點血液指標相關信息，見表2。

表1 急性白血病兒童人口學和疾病相關資料(n=126)

表2 治療前后兩個時間點血液指標相關信息

2.2治療前后2個時間點急性白血病兒童PROMIS-25健康結局各簡表得分 T1時PROMIS-25疼痛強度平均評分為(1.65±2.43)分，T2時PROMIS-25疼痛強度平均評分為(1.75±1.92)分。由于目前尚無兒童PROMIS在中國健康兒童人群中的常模標準，故本研究同以往研究[16]一致，五大簡表得分參照美國健康兒童[17]各健康相關結局指標的平均水平50分作為正常標準對中國兒童的癥狀和功能狀態(tài)進行比較和分析，見表3。

表3 治療前后2個時間點 PROMIS-25健康結局五大簡表得分(分)

2.3治療前后急性白血病兒童多癥狀和身體功能的潛在類別和命名

2.3.1治療前后2個時間點不同潛在類別模型 以PROMIS-25抑郁、焦慮、疲乏、疼痛影響和移動性的簡表得分為外顯指標，抽取1～4個潛在類別模型，治療前后兩個時間點潛在剖面分析的擬合信息匯總見表4。AIC、BIC和aBIC值越小，表明相應的模型擬合程度越好，其中BIC在這3個指標中最好[18]；Entropy值表示個體分類的正確率，值越大表明相應的模型越好；LMR和BLRT檢驗的P值小于0.05表示對應的K類模型優(yōu)于K-1類模型[19]。因此在T1時，4個模型中從BIC值來看，3類模型最小，表明3類模型最優(yōu)；從Entropy值來看，2類模型最大，表明2類模型最優(yōu)。結合分類的實際意義及類別所包含的樣本數(shù)，選用2類模型，分別設為組1和組2。在T2時，四個模型中從BIC值來看，4類模型最小，表明4類模型最優(yōu)，但從LMR來看，保留3～4個類別時LMR未達到顯著水平；從Entropy值來看，2類模型最大，表明2類模型最優(yōu)。綜合以上信息，選用2類模型，分別設為C1和C2。

表4 治療前后2個時間點潛在剖面分析的擬合信息匯總

2.3.2治療前后2個時間不同潛在類別的歸屬概率矩陣 見表5和表6。

表5 T1各潛在類別被試(行)的平均歸屬概率(列)(n=126)

表6 T2各潛在類別被試(行)的平均歸屬概率(列)(n=110)

2.3.3治療前后多癥狀和身體功能領域潛在類別的命名 T1的2組急性白血病兒童PROMIS-25五大簡表均分，見圖1。組1中各癥狀均分低于正常標準，得分越低代表癥狀越輕，身體功能(移動性)均分與正常標準相比無顯著差異(P>0.05)，故將組1命名為“多癥狀負擔輕組”；組2中各癥狀均分高于正常標準，得分越高代表癥狀越嚴重，身體功能(移動性)均分低于正常標準，得分越低代表功能狀態(tài)越差，故將組2命名為“多癥狀負擔重低功能組”。T2的2組急性白血病兒童PROMIS-25五大簡表均分見圖2。C1中各癥狀均分低于正常標準，身體功能(移動性)均分低于正常標準，故將C1命名為“多癥狀負擔輕低功能組”；C2中各癥狀均分高于正常標準，身體功能(移動性)均分低于正常標準，故將C2命名為“多癥狀負擔重低功能組”。掃描二維碼見圖1和圖2。

2.4急性白血病兒童潛在類別在人口學、疾病相關資料和血液指標變量上的分布差異 見表7和表8。

表7 化療前(T1)急性白血病兒童潛在類別在人口學、疾病相關資料和血液指標變量上的分布差異(n=126)

表8 化療后7～14 d(T2)急性白血病兒童潛在類別在人口學、疾病相關資料和血液指標變量上的分布差異(n=110)

2.5治療前后急性白血病兒童潛在類別在疼痛強度上的分布差異 具有較高疼痛強度評分特征的急性白血病兒童更易歸于多癥狀負擔重低功能組，見表9和表10。

表9 化療前(T1)急性白血病兒童的潛在類別組在疼痛強度上的分布差異(n=126)

表10 化療后7～14 d(T2)急性白血病兒童的潛在類別組在疼痛強度上的分布差異(n=110)

3 討論

3.1急性白血病兒童自我報告治療相關的健康結局現(xiàn)狀 本研究應用的PROMIS-25是多個領域簡表的固定組合，用25個條目就可全面評估患兒核心健康領域的相關問題，包含了疲乏-疼痛-焦慮-抑郁這組化療期患兒常經(jīng)歷的癥狀群[16,20-21]，還將功能狀態(tài)(移動性和同伴關系)也納入測量，完全覆蓋了生理健康、心理健康和社會健康3部分，較好契合了兒童癌癥的系統(tǒng)性照護目標。PROMIS-25具有靈活性和自由組合性，可將相關條目或多個概念進行組合使用[11]。本研究中初發(fā)的急性白血病兒童占75.4%，均為住院治療，與同伴的接觸機會和相處時間較少。而社會健康中的同伴關系是指年齡接近的兒童在社會交往中建立和發(fā)展起來的人際關系[22]。因此本研究主要關注多癥狀和身體功能，對同伴關系的測量結果不作分析。化療前(T1)至化療后7～14 d(T2)，癥狀和身體功能(移動性)簡表得分變化不大，這與王濟川等[23]基于兒童患者報告結局測量信息系統(tǒng)簡表，于治療前后兩個關鍵時間點(化療開始、化療中)對焦慮、抑郁、疼痛和疲乏癥狀的測評結果相似。本研究通過PROMIS-25測評結果，對數(shù)據(jù)標準化，對照量表研制者提供的標準分T分數(shù)進行判斷，明確每個患兒的焦慮、疲乏等報告結局在總?cè)巳褐械奈恢茫粌H能充分描述治療相關的健康結局現(xiàn)狀，幫助提示癌癥患兒照護的重點，更為下一步多癥狀和身體功能潛在類別的特征分類研究做準備。

3.2急性白血病兒童治療相關的多癥狀和身體功能的特征分類 不同的患兒對焦慮-抑郁-疲乏-疼痛這組癥狀群的感受不同，存在群體異質(zhì)性[23]，本研究也證實了該結果。潛在剖面分析結果顯示兩個時間點的潛在類別組相似，主要差異在于T1時存在多癥狀負擔輕組，T2時存在多癥狀負擔輕低功能組，該亞組患兒的身體功能(移動性)明顯下降，降至42.36分。研究普遍認為癥狀和身體功能之間存在復雜的雙向關聯(lián)與影響，并傾向在特征分類后，探討多癥狀或癥狀群對身體功能的影響，少有將功能也納入測量結局一并討論[24-25]。當有研究者納入身體功能指標共同作為結果進行特征分類時卻發(fā)現(xiàn)存在高癥狀高功能和低癥狀低功能的癌癥患兒亞群，與預期完全相反[26]。可見，疾病治療產(chǎn)生的癥狀和對患兒造成的身體功能影響并不是研究前預想的簡單的線性相關關系，多癥狀和身體功能間復雜的相互作用需以癥狀和功能指標共同作為結果的特征分類方法來充分理解和研究[26]。

此外，以往較多的橫斷面研究主要關注于疾病治療過程中某一時間點的多種不適癥狀，并沒有嚴格確定患兒須處于治療的哪一個階段。本研究聚焦于急性白血病兒童化療前后兩個關鍵時間點，探討組內(nèi)具有相似多癥狀困擾和身體功能障礙的潛在患兒亞組，并發(fā)現(xiàn)在治療前后存在不同的潛在類別組。該結果與Kim等[27]在2個不同時間點對具有疼痛-疲乏癥狀群經(jīng)歷的癌癥患者使用潛在剖面分析進行分類，并追蹤其變化模式的研究相似，即某些特定的亞組只存在于疾病軌跡的特定時間點。可見，基于治療相關的特征分類能得出不同于疾病維度的更精準的多癥狀和身體功能潛在類別，探討治療前后潛在類別的分組變化亦可為后續(xù)針對不同治療階段的多癥狀和身體功能變化軌跡和發(fā)展趨勢的研究提供重要價值。

3.3治療前后急性白血病兒童多癥狀和身體功能潛在類別的影響因素 本研究中，不同人口學和疾病相關資料變量對治療期急性白血病兒童多癥狀和身體功能潛在類別均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與徐艷華[16]的研究結果白血病兒童的性別、年齡和有無其他健康問題均不是多癥狀特征分類的影響因素結論一致。血液指標方面，通常認為血紅蛋白水平異常會影響血液的攜氧能力，使機體活動耐力下降，威脅其健康結局[28]。本研究卻發(fā)現(xiàn)血紅蛋白計數(shù)并不是多癥狀和身體功能潛在類別的影響因素。Kim[27]等亦證實血紅蛋白含量低的患兒不歸屬于低疼痛高疲乏亞組群體。

另一方面，疼痛強度被納入PROMIS-25的條目中，但該條目不產(chǎn)生T分數(shù)或與其他條目匯總評分，且在臨床研究和實際應用中常將其視為疼痛影響的背景[29]。已有研究者基于PROMIS-25，將疼痛強度條目作為協(xié)變量對兒童脊骨療法特點及生活質(zhì)量進行探討[30]，可見該條目可單獨應用。疼痛強度能決定疼痛影響個體健康感和整體功能[31]。有研究表明，癌癥患兒的疼痛強度與疲乏癥狀密切相關。當疼痛評分較高時，會對身體功能[32]，乃至生活質(zhì)量方面產(chǎn)生不良影響[20]。本研究結果提示：癌癥照護管理或許可根據(jù)疼痛強度水平來預示多癥狀和身體功能潛在類別，為某類受其影響的同質(zhì)性人群制定相應的護理措施，后續(xù)研究需收集更多樣本，進一步探討復雜的特征分類的影響因素及應用。

4 總結

本研究在治療前后2個關鍵時間點，以潛在剖面分析和PROMIS-25相結合的方式測評急性白血病兒童的多癥狀和身體功能并進行分類，證實了異質(zhì)性群體復雜的、與治療相關的健康結局。即從個體差異的角度分析了潛在的相關關系，將癥狀群(焦慮—抑郁—疲乏—疼痛影響)、身體功能(移動性)和具體對象相關聯(lián)，將其歸屬于不同類別以及展示所屬類別的特征，并探討了疼痛強度對潛在類別的影響。這為后續(xù)研究跨時間的多癥狀發(fā)展軌跡和建立特征分類的預測模型提供依據(jù)，更為實施有針對性的多癥狀和身體功能照護管理奠定了基礎。